強化阿托伐他汀對腦梗死患者C－反應蛋白的影響

郭曉燕 李愛瓊 周 捷 詹 冀 梅元武

腦梗死患者存在血管壁炎癥反應，C－反應蛋白（CRP）是組織損傷后產生的非特異性、炎癥反應蛋白，其含量增高是發生急性腦梗死的一項獨立危險因子，血脂代謝異常在動脈粥樣硬化形成的過程中具有重要作用，與缺血性腦血管疾病的發生密切相關。有學者認為他汀類調脂藥物具有獨立于調脂之外的抗炎、改善血管內皮功能、抑制血小板聚集等非調脂作用，可改善缺血性腦血管疾病患者的預后［1］。本研究采用阿托伐他汀治療腦梗死，并比較不同劑量阿托伐他汀對腦梗死及其CRP的影響。

1 對象與方法

1.1 對象 系2010年10月～2011年10月在本院神經內科住院的80例腦梗死患者，發病時間均在1周內，病例符合第四屆全國腦血管病會議制定的診斷標準［2］，經頭CT 或MR 檢查證實，按TOAST分型符合大動脈粥樣硬化（LAA）和小動脈閉塞（SAO）型。凡有他汀類藥物過敏者、嚴重心、肝、腎功能不全、感染、創傷或手術者、患有自身免疫性疾病、惡性腫瘤者均排除在外。

將80例腦梗死患者按時間序貫隨機分為兩組，即（1）觀察組：40例，男18例，女22例；年齡61～78歲，平均年齡（66.4±4.6）歲；病程13 h～4 d，平均病程2.1 d。既往原有糖尿病史16例，高血壓病史26例，高脂血癥史14例。（2）對照組，40例，男19例，女21例；年齡62～77歲，平均年齡（65.7±4.4）歲；病程14 h～3 d，平均病程2.3 d；既往原有糖尿病史13例，高血壓病史24 例，高脂血癥史12 例。兩組患者性別、年齡、病程、糖尿病史、高血壓病史及高脂血癥史等治療前NIHSS，BI評分比較無明顯差異（P＞0.05）。所有患者入選前均未接受他汀類藥物治療。

1.2 方法

1.2.1 治療 兩組均給予抗血小板聚集、腦保護劑、降顱壓、活血化瘀、降血糖、降血壓等常規治療；對照組給予常規治療加阿托伐他汀10 mg／d睡前口服；觀察組給予常規治療加阿托伐他汀40 mg／d，連續口服4周。出院后門診或住院定期隨訪。

1.2.2 血清CRP水平檢測 兩組均于入院次日（予阿托伐他汀治療前）及治療后4周，清晨采空腹肘靜脈血3ml。血清CRP 采用速率散射比濁法，美國Backman公司儀器及試劑，正常參考值≤10mg／L，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.2.3 神經功能缺損程度評分 對兩組腦梗死患者于入院時和治療4周時，由神經內科醫師采用美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）及日常生活活動量表Barthel指數（Barthel Index，BI）進行評分，NIHSS評分越高，BI評分越低，病情越重。

1.2.4 不良反應 治療期間觀察患者有無皮疹、肌痛及肝功能變化。

1.2.5 統計學處理 采用SPSS11.0統計軟件包，數據以均數±標準差（±s）表示；治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用成組t檢驗。

2 結 果

2.1 兩組治療前后血清CRP比較見表1。觀察組與對照組治療前血清CRP含量較正常值均顯著升高；治療后較治療前顯著下降（P均＜0.05）；觀察組血清CRP含量較對照組下降顯著（P＜0.05）。

表1 兩組治療前后CRP水平［＋s，n＝40（mg／L）］

表1 兩組治療前后CRP水平［＋s，n＝40（mg／L）］

注：與同組治療前比較；＊P＜0.05；與對照組治療后比較；△P＜0.05

組別 CRP水平治療前 治療后觀察組 34.26±7.26 19.31±6.24＊△對照組 34.74±7.35 26.46±4.97＊

2.2 兩組治療前后神經功能缺損程度評分比較見表2。兩組治療前后NIHSS評分和BI評分均有改善（P均＜0.05），治療后觀察組NIHSS 評分較對照組下降明顯，（P＜0.05）；治療后觀察組BI評分對照組上升明顯（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后NIHSS和BI比較（＋s，n＝40，分）

表2 兩組治療前后NIHSS和BI比較（＋s，n＝40，分）

注：與同組治療前比較；＊P＜0.05；與對照組治療后比較；△P＜0.05

組別NIHSS BI治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 10.5±2.6 5.0±2.1＊△ 67±12 84±8＊△對照組 10.2±1.9 7.5±3.2 65±9 75±11

2.3 藥物安全性評估 兩組患者治療后均未發現皮疹，沒有出現肌痛及ALT、AST、CK 水平的異常升高。

3 討 論

他汀類藥物能有效降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇，穩定粥樣斑塊，改善血管內皮功能，還有非降脂性抗炎作用。經抑制肝臟羥甲基戊二酸單酰CoA（HMG－CoA）還原酶的活性，它能減少細胞內的類異戊二烯含量，抑制Rho的異戊二烯化，導致Rho失活，從而降低核轉錄因子kB（NFkB）的活性。他汀類藥物影響小G 蛋白／NFkB 轉導途徑可能是其抗炎作用的關鍵機制［3］，用藥后NFkB活性下降，下調單核細胞趨化蛋白－1（MCP－1），白細胞介素－1（IL－1），IL－6，干擾素，TNF－α，細胞間黏附分子－1，環氧化酶－2的轉錄，致白細胞的遷移能力降低，減少巨噬細胞浸潤及炎癥遞質生成［4］。

CRP作為重要的炎性標記物，與缺血性腦血管病的關系密切，其水平升高能反映心肌梗死，腦卒中及周圍血管病的危險性，還能預測高危腦卒中患者梗死及死亡的危險程度［5］。此外，CRP不僅是血管炎癥的標志物，還是動脈粥樣硬化發生，演變和進展有關的促炎因子，可預測未來心腦血管事件的發生［6］。對急性腦梗死模型的研究也證明了CRP 水平增高的炎癥機制歸因于發生急性缺血性腦血管疾病時遲發神經損傷活動，CRP 水平的變化與急性缺血性腦血管病時存在的持續炎癥過程有關系。［7］CRP在腦梗死的發生中的可能機制是CRP 參與了動脈硬化的形成和發展，CRP 能促進粘附分子的釋放，后者是啟動動脈粥樣硬化的關鍵步驟，可導致白細胞粘附并穿過內皮層加速動脈粥樣硬化的發生［8］。CRP還可調理天然低密度脂蛋白，使其為泡沫細胞所攝取，促進粥樣硬化的發展［9］。CRP可以激活補體系統，CRP通過激活補體途徑參與炎性反應和組織損傷，促進血栓形成［10］。CRP 水平的增高可以通過組織因子的表達影響凝血纖溶機制。

本研究結果顯示，腦梗死患者早期給予阿托伐他汀10 mg／d和40 mg／d治療均可使CRP水平明顯下降，40 mg／d治療組效果更明顯。說明阿托伐他汀對腦梗死具有抗炎作用，并能改善腦梗死患者的預后，且療效與劑量有關，強化治療能獲得更好的療效。

他汀類藥物降低腦梗死患者CRP 的作用和神經功能缺損的改善以及預后的相關性尚需更多研究來證實，對于LDL－C 達到目標值的患者是否可用CRP作為判斷他汀類療效的指標也需進一步研究。

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2 全國第四屆腦血管疾病學術會議.各類腦血管疾病診斷要點.中華神經科雜志，1996，26（6）：379.

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6 Bulman N，Levy Y，Leiba R，et al.Increased C－reactive protein levels in the polycystic orary syndrome：a marker of cardiovascular disease.Clin Endocrinal Metab，2004，89（11）：2160.

7 彭 華，郭洪志.急性腦梗死及其并發多臟器功能障礙綜合征患者血清C－反應蛋白水平的變化［J］.臨床神經病學雜志，2004，17（5）：330.

8 PasceriY，Willerson JT，Yeh ETH，et al.Direct proinflammatory effect of C－reactive protein on human endothelial cells.Circu－lation，2000，102（18）：2165－2168.

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10 Yasojima K，Schw ab C，Mc Geer EG，et al.Oeneration of Creactive protein and complement components in atherosclerotic plaques.Am J Pathol 2001，158（3）：1039－1051.