預防性服用利塞膦酸鈉降低絕經后婦女骨折風險的Meta分析

王新玲 王 薇 孫國良 (克拉瑪依市中心醫院CT科，新疆 克拉瑪依 834000)

預防性服用利塞膦酸鈉降低絕經后婦女骨折風險的Meta分析

王新玲 王 薇 孫國良 (克拉瑪依市中心醫院CT科，新疆 克拉瑪依 834000)

目的 系統評價利塞膦酸鈉對絕經后婦女骨質疏松性骨折的一級預防及二級預防作用。方法 按照Cochrane系統評價的方法，計算機檢索Medline(1966年至2010年4月)、Embase(1966年至2010年4月)、Cochrane圖書館(2010年第二期)及中國生物醫學數據庫(1979年至2010年4月)，并采用手工檢索等方法收集會議文獻。收集所有相關隨機對照試驗，采用Cochrane協作網提供的軟件Revman 5進行Meta分析，以獲得利塞膦酸鈉對絕經后婦女骨質疏松性骨折的一級預防及二級預防作用的相關證據。結果 經全面檢索及篩查后，共納入7個隨機對照試驗進行評價。Meta分析表明，就二級預防而言，每天服用5 mg利塞膦酸鈉對于減少脊椎、髖及非脊椎骨折有統計學意義。但就一級預防而言，沒有發現減少骨折的統計學意義。服用利塞膦酸鈉1年后骨質疏松性骨折開始減少，3年后其二級預防對骨質疏松性骨折的減少有統計學意義。與利塞膦酸鈉相關的不良反應沒有增加。結論 利塞膦酸鈉的二級預防能減少絕經后婦女骨質疏松性骨折的發生。但仍需就其一級預防、腕部骨折的預防及少見的藥物不良反應進一步研究。

利塞膦酸鈉;骨質疏松性骨折;絕經后;預防;系統評價

骨質疏松(OP)最常見的后果是脊椎、髖和腕部骨折，此外還有其他部位骨折(非脊椎骨折)。OP引起的骨折已成為老年人縮短壽命、致殘、致畸的主要原因。存在既往發生的OP性骨折是將來發生骨折的重要危險因素〔1〕。有學者證實已患有一次脊椎骨折的婦女有更高的死亡率〔2〕。患有OP的50歲婦女的積累壽命骨折風險高達60%。因此，有效地預防這些婦女骨折將對其病態有較大的影響，對其死亡率有著雖小但很重要的影響。目前治療OP的藥物主要有骨吸收抑制劑和骨形成促進劑兩大類。以往有較多研究證實利塞膦酸鈉能增加骨密度及減少OP性骨折的發生〔3～7〕，本文旨在利用Cochrane系統評價的方法，全面評估利塞膦酸鈉對預防絕經后婦女OP性骨折的療效。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 絕經后婦女接受阿侖膦酸鈉一級預防、二級預防的隨機對照試驗。根據Cochrane協作網的相關定義確定一級預防與二級預防，即：(1)如果某研究的納入標準限定參與者的骨密度較峰值骨量低≥2 SD，或曾患過脊椎壓縮骨折，那么該研究被認定為二級預防，反之為一級預防。(2)如果相關文獻未明確提出納入標準，那么該研究的基線如下：① 如果納入婦女的骨密度的平均T值低于峰值骨量＜2 SD，或納入參與者脊椎骨折的患病率低于20%，認為是一級預防;②當這些數據未提供時，如果平均年齡≥62歲認為該研究是二級預防。1.1.2 排除標準 排除隨訪時間不足一年或未報道骨折結果的研究。

1.2 干預措施 治療組為服用任何劑量阿侖膦酸鈉至少一年的婦女，對照組為接受安慰劑，或鈣和(或)維生素D的婦女。如該研究使用鈣和(或)維生素D作為對照組，則治療組也同時應用。

1.3 結局指標 ①主要指標：骨折患病率，包括：脊椎骨折VFs)，髖部骨折(HFs)，腕部骨折(WFs)及非脊椎骨折(NVFs)。②次要指標：退出研究的人數，包括因藥物不良反應而退出的患者數及其他原因退出的患者數。

1.4 檢索策略 計算機檢索MEDLINE(1966～2010.4)、EM-base(1974～2010.4)、Cochrane圖書館臨床對照試驗庫(2010年第2期)、中國生物醫學文獻數據庫(1978～2010.4)。手工檢索已納入文獻的參考文獻以及會議論文，向本領域專家、制藥公司索要未發表文獻。用Google搜索引擎在互聯網上搜索相關文獻。文獻檢索語種為英文。英文檢索詞包括randomized clinical trials，RCT，osteoporosis，postmenopausal(PM)，bone density，BMD，risedronate，bisphosphonate，fracture 等。中文檢索詞包括隨機對照試驗，RCT，骨質疏松，絕經后(PM)，骨密度，BMD，利塞膦酸鈉，二磷酸鹽，骨折等。

1.5 文獻篩選及資料提取 由兩位研究者獨立對檢索到的文獻進行篩選。對有分歧的研究通過討論或由第三位研究者決定是否納入。對設計好的資料提取表格進行預試驗，以保證其可理解性、可操作性并能全面提取資料。對資料提取者進行培訓，由兩名資料收集者獨立提取資料，如有分歧通過討論解決或由第三方決定。對信息不完整或有疑惑的研究通過電子郵箱聯系作者。

1.6 質量評價 根據Cochrane Reviewer's Handbook 5.0.1的質量評價標準評價納入的隨機對照試驗研究的質量：①隨機方法(充分、不清楚、不充分);② 隱蔽分組(充分、不清楚、不充分);③盲法：研究是否采用了盲法，分為單盲，雙盲和三盲(患者、研究者、結果評價者)(是、不清楚、否)。④ 結果數據是否完整(完整、不清楚、不完整);⑤ 是否報告全部結果(是、不清楚、否);⑥其他潛在的可能影響療效的偏倚因素(不存在、不清楚、存在)。

對隨機對照試驗的評價：當6個方面均為充分或滿足條件時，其為高質量，只要有一個或以上條件為不清楚即為中等質量，只要有一個條件為不充分或未滿足時即為低質量。再根據GRADE證據質量和推薦強度分級的共識分為四級：高、中、低和極低〔8〕。

GRADE證據質量及其定義如下：①高質量：進一步研究也不可能改變該療效評估結果的可信度;②中等質量：進一步研究很可能影響該療效評估結果的可信度，且可能改變該評估結果;③低質量：進一步研究極有可能影響該療效評估結果的可信度，且該評估結果很可能改變;④極低質量：任何療效評估結果都很不確定。

GRADE證據質量分級方法中，無嚴重缺陷的隨機對照試驗成為高質量證據，無突出優勢或有嚴重缺陷的觀察性研究屬于低質量證據。

可能降低證據質量的因素有：研究的局限性，結果不一致，間接證據，精確度不夠，發表偏倚;可能增加證據質量的因素有：效應值很大，可能的混雜因素會降低療效，劑量-效應關系。

如果隨機對照試驗中存在可能降低證據質量的因素，則降為中等質量;如觀察性研究中有增加證據質量的因素，則上升為中等質量，但觀察性研究中如有增加證據質量的因素，則將為極低質量。GRADE證據等級最后需在GRADEpro軟件中按照軟件的頁面提示將上述評價指標輸入而得出。

1.7 資料分析 使用RevMan 5.0軟件進行Meta分析。二分類變量采用Mantel-Haenszel Risk Ratio法分析(RR)，小概率事件采用Peto-OR法分析。連續性變量采用加權均數差(SMD)作為效應量。以各效應量及其95%CI(confidence interval)表示結果，其中RR/OR值以≠1、SMD以≠0表示有統計學意義。

首先對納入研究進行臨床異質性分析，如有臨床異質性則資料不能合并，僅作描述性分析。若無臨床異質性進一步分析統計學異質性(x2檢驗，檢驗水平：P＜0.05)。

將擬合并分析的各研究的相關數據輸入到RevMan 5.0，軟件自動計算出研究間異質性的x2值及P值，如各研究間無統計學異質性，則選擇固定效應模型(Fixed Effect)進行Meta分析;反之，對產生異質性的原因進行分析和處理，根據研究的干預措施、用藥方法、劑型、劑量等不同行亞組分析，直至異質性消失，這時對亞組進行固定效應模型分析。

如異質性無法消除，則根據I2衡量研究結果間異質程度的大小，如I2≤50%，其異質性可以接受，仍選擇固定效應模型進行Meta分析。如I2＞50%，則使用隨機效應模型進行Meta分析。對不能提供原始數據的研究采用描述性分析。有低質研究或存在統計學異質性時，去除相關數據做敏感性分析。當一個結局指標納入的研究數量≥9個時，繪制漏斗圖并分析發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初篩檢出501篇文獻，經閱讀題目及摘要后初步納入41篇文獻，再閱讀全文、篩查，排除重復發表、非隨機對照試驗、雖為RCT但對照組與本研究的納入標準不符、隨訪不足1年、系擴展研究但治療已中斷、未報道骨折數據且與作者聯系仍不能得到者。最終納入7篇英文文獻〔9～15〕，研究地點均在國外。

2.2 納入研究的一般情況 7個研究共納入14 049位受試者。各研究組間基線較一致。見表1。

2.3 納入研究的質量評價 見表2。

2.4 5 mg利塞膦酸鈉預防OP性骨折

2.4.1 VFS 共納入 5 個研究〔10～12，14，15〕，又分為兩個亞組，一個為一級預防組，納入2個研究〔12，14〕，另一個為二級預防組，納入 3 個研究〔10，11，15〕。研究間具有同質性(P=0.65，I2=0)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示一級預防亞組內組間脊椎骨折的差異沒有統計學意義〔RR=0.97，95%CI(0.42，2.25)〕，二級預防亞組內組間脊椎骨折的差異有統計學意義〔RR=0.61，95%CI(0.50，0.76)〕，而合并后的效應值差異也有統計學意義〔RR=0.63，95%CI(0.51，0.77)〕，故可以認為5 mg利塞膦酸鈉的二級預防能減少絕經后OP性VFS的發生。

表1 納入研究的一般情況

表2 納入文獻的質量評價

2.4.2 HFS 共納入 4 個研究〔11，13～15〕，又分為兩個亞組，一個為一級預防組，納入1個研究〔14〕，另一個為二級預防組，納入3個研究〔11，13，15〕。研究間具有同質性(P=0.95，I2=0)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示二級預防亞組內組間差異有統計學意義〔RR=0.74，95%CI(0.59，0.94)〕，故可以認為5 mg利塞膦酸鈉的二級預防能減少絕經后OP性HFS的發生。

2.4.3 WFS 共納入 3 個研究〔11，14，15〕，又分為兩個亞組，即一級預防組，納入1個研究〔14〕，另一個為二級預防組，納入2個研究〔11，15〕。研究間具有同質性(P=0.81，I2=0%)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示二級預防亞組內組間差異沒有統計學意義〔RR=0.67，95%CI(0.42，1.07)〕，故可以認為5 mg利塞膦酸鈉的一、二級預防未能減少絕經后OP性WFS的發生。

2.4.4 NVFS 共納入 5 個研究〔10～13，15〕，又分為兩個亞組，即一級預防組，納入1個研究〔12〕，另一個為二級預防組，納入4個研究〔8，13，16，17〕。研究間具有同質性(P=0.43，I2=0%)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示一級預防亞組內組間差異無統計學意義〔RR=0.81，95%CI(0.25，2.58)〕，二級預防亞組內組間差異有統計學意義〔RR=0.80，95%CI(0.72，0.90)〕，合并后的效應值有統計學意義〔RR=0.80，95%CI(0.72，0.90)〕，故可以認為5 mg利塞膦酸鈉的二級預防能減少絕經后OP性NVFS的發生。

2.4.5 退出研究的患者 分為兩個亞組，即因藥物不良反應而退出組，納入 5 個研究〔10～13，15〕，另一個為其他原因退出組，納6 個研究〔9～13，15〕。研究間具有同質性(P=0.39，I2=6%)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示藥物不良反應退出組組間差異無統計學意義〔RR=0.96，95%CI(0.88，1.05)〕，其他原因退出組組間差異無統計學意義〔RR=0.96，95%CI(0.91，1.00)〕，合并后的效應值無統計學意義〔RR=0.96，95%CI(0.92，1.00)〕，故可認為利塞膦酸鈉不良反應并未增多。

2.4.6 一級預防與二級預防 一級預防組納入2個研究〔12，14〕，二級預防組納入 4 個研究〔10，11，13，14，15〕。二級預防組研究間具有異質性(P=0.06，I2=59%)，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示一級預防組組間差異無統計學意義〔RR=0.91，95%CI(0.47，1.76)〕，二級預防組組間差異有統計學意義〔RR=0.70，95%CI(0.60，0.83)〕，合并后的效應值有統計學意義〔RR=0.71，95%CI(0.62，0.83)〕，故可以認為5 mg利塞膦酸鈉的二級預防能減少絕經后OP性骨折的發生。2.5 時間-效應 用藥1年時的預防效果分為4個亞組，共納入 3 個研究〔11，14，15〕。研究間具有同質性(P=0.79，I2=0%)，故采用固定效應模型進行Meta分析。盡管合并效應值有統計學意義〔RR=0.40，95%CI(0.27，0.59)〕，但實際上由于其他組納入研究較少，只有脊椎骨折二級預防亞組的組間差異有統計學意義〔RR=0.40，95%CI(0.27，0.59)〕，表明服用利塞膦酸鈉5 mg 1年后，盡管總體上能減少OP性骨折的發生，但主要是對減少脊椎骨折的發生有顯著意義。

2.6 用藥3年時的預防效果 分為4個骨折組，均為二級預防，共納入 3 個研究〔11，13，15〕。研究間具有同質性(P=0.64，I2=0%)，故采用固定效應模型進行Meta分析。四類骨折合并效應值〔RR=0.76，95%CI(0.69，0.83)〕均有統計學意義，而各亞組的單獨效應值除腕部骨折外，均與對照組間的差異有統計學意義。表明服用5 mg利塞膦酸鈉3年后(二級預防)，能減少絕經后OP性骨折的發生(腕部骨折除外)。

3 討論

從總體上來說5 mg利塞膦酸鈉可以減少絕經后OP性骨折的發生，其中尤以二級預防的效果顯著，即當絕經后婦女患有OP時服用5 mg利塞膦酸鈉能減少的脊椎、髖部及NVFS的發生。但具體每類骨折，我們發現5 mg利塞膦酸鈉用作OP性骨折的一級預防，各種骨折的風險并沒有明顯減少。而將所有研究分為一級預防和二級預防兩個亞組進行meta分析也顯示，與對照組相比一級預防的合并效應沒有統計學差異。但我們認為得出該結論尚需慎重，原因是涉及一級預防的研究及樣本量均較少。此外，我們也發現即使是二級預防也未減少腕部骨折的發生，可能也與納入的相關研究及樣本量較少有關。故盡管既往有大量研究認為利塞膦酸鈉能改善絕經后婦女的骨密度、減少骨折的發生〔3～7，16，17〕，但如將 OP 性骨折作為 OP 的終點指標來評判，今后仍需就利塞膦酸鈉對絕經后婦女OP性骨折的一級預防及WFS的二級預防開展設計嚴謹、長期隨訪的大樣本隨機對照試驗。

我們還簡要探討了利塞膦酸鈉的時間-效應(time-efficacy)關系，根據有限的數據我們初步認為，至少服用利塞膦酸鈉5 mg/d持續1年，最好能連續服用3年才能有效降低OP性骨折的發生。但仍需進一步研究以提高證據的強度。

此外，我們還簡要探討了利塞膦酸鈉的藥物不良反應。我們的研究顯示治療組因副作用而中斷治療的比例或其他原因的退出率與對照組相比沒有統計學差異。因此，可以得出結論各研究的參與者能耐受利塞膦酸鈉的治療，即利塞膦酸鈉的副作用沒有明顯增加。

本系統評價的結果令人信服、可靠，原因是我們做了全面的文獻檢索、確定了嚴格的納入和排除標準，及進行了嚴密的數據分析。本文的一個可能缺陷是所納入的文獻相對較久遠，與Wells等〔16〕的研究一致，而沒有近期的文獻。不過最近的三個研究也沒有發現滿足本文納入標準的額外文獻〔5～7〕。

我們采用了Cochrane協作網推薦的方法學開展了本研究，結論相對可靠。然而，我們結論還是會受到所納入的研究本身存在缺陷的影響。如一些研究缺乏對隱蔽分組的闡述〔9，10，13～15〕，且所有研究均有大量的失訪，可能會對結果產生影響。

還有一個缺陷是隨訪的期限(1～3年)。而其中第2年數據很少，故我們未作統計分析。而根據現有數據也無法推測隨訪期限以外藥物對骨折的長期影響。但有臨床研究證實用藥七年后利塞膦酸鈉仍維持良好的療效〔17〕。

盡管本研究顯示利塞膦酸鈉的藥物不良反應與對照組無差異，但納入的RCT中的參與者是相對更健康的人，有著更少的并存疾病，因此相關結論或許并不能完全適用于用于普通人群。此外，納入研究的隨訪為1～3年，這無法評估利塞膦酸鈉相關的長期毒性。而最近，有報道認為利塞膦酸鈉過度抑制骨轉化可能導致股骨及其轉子下骨折〔18，19〕，及較少見的頜骨壞死〔20～24〕等。在本系統評價中，沒有任何的研究報道有這些病例，但仍需小心這些不良反應，有必要進一步長期觀察、研究。

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R683

A

1005-9202(2012)17-3644-05;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.17.013

孫國良(1963-)，男，主任醫師，主要從事循證醫學研究。

王新玲(1971-)，女，副主任醫師，主要從事骨關節系統CT、MRI診斷研究。

〔2011-08-22收稿 2011-12-12修回〕

(編輯 曹夢園)