吉西他濱聯(lián)合鉑類治療卵巢癌的研究進(jìn)展

由甲申 賈曉輝

吉西他濱化學(xué)名稱為 2’-脫氧-2’，2’-鹽酸二氟脫氧胞苷(β-異構(gòu)體)，是細(xì)胞周期特異性抗代謝類藥物，主要作用于DNA合成期(S期)的腫瘤細(xì)胞。卵巢癌是女性生殖器官常見的腫瘤之一，發(fā)病率僅次于子宮頸癌和子宮體癌而列居第3位，死亡率卻占各類婦科腫瘤的首位。目前以鉑類為主的一線放化療存在易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、腫瘤耐藥等問題。吉西他濱可以逆轉(zhuǎn)卵巢癌癌腫瘤細(xì)胞對鉑類的抵抗，與鉑類具有協(xié)同抗腫瘤作用。二者聯(lián)用是治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移間期≥6個月的復(fù)發(fā)卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)方案之一。另有臨床研究顯示，吉西他濱與鉑類聯(lián)用可作為有用的卵巢癌一線治療方案。本文將GEM聯(lián)合鉑類治療卵巢癌的研究進(jìn)展綜述如下。

1 GEM與卡鉑(CBP)聯(lián)合

2006年P(guān)fisterer的一項Ⅲ期臨床研究中，應(yīng)用含GEM的方案治療了356例經(jīng)鉑類一線治療后6個月以上復(fù)發(fā)的晚期卵巢癌患者。患者隨機(jī)給予GEM 1000 mg/m2，第1天，第8天，每3周1次，CBP AUC4，第1天，每3周1次;對照組CBP AUC5，第1天，每3周1次，主要研究終點(diǎn)是疾病無進(jìn)展生存期(PFS)。結(jié)果表明GEM+CBP對比CBP單藥，中位PFS分別為8.6個月對比 5.8個月(P=0.0031)，PFS得到延長。另外ORR分別為47.2%和30.9%(P=0.0016)，中位OS分別為18.0個月對比17.3個月［1］。Bookman發(fā)表在2006和2009年的Ⅲ期臨床研究顯示，五種方案的PFS或OS無統(tǒng)計學(xué)上的顯著差異。這些方案包括GEM/CBP/紫杉醇(PTX)/聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素(PLD)和拓?fù)涮婵?VP-16)。總體研究的中位 PFS為 16.0個月，中位 OS為 44.1個月［2，3］。

Papadimitriou和Kose的Ⅱ期臨床研究表明:GEM聯(lián)合CBP治療鉑類耐藥的復(fù)發(fā)卵巢癌有效率(ORR)為40.5% ～62.5%，中位疾病進(jìn)展時間(TTP)為9～9.6個月，OS為24.5個月，骨髓抑制、嘔吐、神經(jīng)疾病是與使用GEM聯(lián)合CBP聯(lián)合方案的最常見的毒性反應(yīng)［4，5］。

表1 已發(fā)表的GEM聯(lián)合CBP治療卵巢癌的Ⅱ期臨床試驗

表2 已發(fā)表的GEM聯(lián)合DPP一線治療卵巢癌的Ⅱ期臨床試驗

2 GEM與順鉑(DDP)聯(lián)合

臨床研究及資料顯示GEM與DDP有協(xié)同作用。幾項Ⅱ期臨床研究顯示GEM+DDP一線治療晚期卵巢癌ORR為57.7% ～70.7%，PFS為10.4～13.8個月，OS為23.4～28.1個月，并且GEM+DDP聯(lián)合方案≥10%的3/4級不良反應(yīng)主要為中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、貧血、惡心/嘔吐、脫發(fā)［6-9］。

三項Ⅱ期臨床試驗研究顯示GEM+DDP二線治療晚期卵巢癌ORR為16% ～70%，PFS為4.9～5.97個月，OS為13.2～20.2個月，中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、貧血、惡心/嘔吐為GEM+DDP聯(lián)合方案≥10%的3/4級不良反應(yīng)［10-12］。

表3 已發(fā)表的GEM聯(lián)合DPP二線治療卵巢癌的Ⅱ期臨床試驗

3 GEM與奧沙利鉑(OXA)聯(lián)合

OXA與DDP或CBP無交叉耐藥，更適用于對CBP或DDP耐藥的患者。幾項Ⅱ期臨床研究顯示GEM聯(lián)合OXA二線治療卵巢癌的反應(yīng)率為18.7% 到37%，中位TTP為6.1～7.8個月，中位OS為10～17.8個月，骨髓抑制、嘔吐、虛弱和神經(jīng)毒性是GEM聯(lián)合OXA治療卵巢癌最常見的毒性反應(yīng)［13-17］。

表4 已發(fā)表的GEM聯(lián)合OXA二線治療卵巢癌的Ⅱ期臨床試驗

4 小結(jié)

GEM聯(lián)合鉑類治療對鉑類敏感或耐藥的卵巢癌均有效;GEM+CBP聯(lián)合療效最好，生存期最長，可能成為治療卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)方案;GEM+DDP或OXA具有一定的有效率，可以根據(jù)患者不同的情況進(jìn)行選擇。

［1］Pfisterer J，Plante M，Vergote I，et al.Gemcitabine plus carboplatin compared with carboplatin in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer:an intergroup trial of the AGO-OVAR，the NCIC CTG，and the EORTC GCG.J Clin Oncol，2006，24(29):4699-4707.

［2］Bookman MA.GOG0182-ICON5:5-arm phase III randomized trial of paclitaxel(P)and carboplatin(C)vs combinations with gemcitabine(G)，PEG-liposomal doxorubicin(D)，ortopotecan(T)in patients(pts)with advanced-stage epithelial ovarian(EOC)or primary peritoneal(PPC)carcinoma.J Clin Oncol，2006，24(18S):A5002.

［3］Bookman MA，Brady MF，McGuire WP，et al.Evaluation of new platinum-based treatment regimens in advanced-stage ovarian cancer:a phase III trial of the Gynecologic Cancer Intergroup.J Clin Oncol，2009，27(9):1419-1425.

［4］Papadimitriou CA，F(xiàn)ountzilas G，Aravantinos G，et al.Secondline chemotherapy with gemcitabine and carboplatin in paclitaxelpretreated，platinum-sensitive ovarian cancer patients:a Hellenic Cooperative Oncology Group Study.Gynecol Oncol，2004，92(1):152-159.

［5］Kose MF，Sufliarsky J，Beslija S，et al.A phase II study of gemcitabine plus carboplatin inplatinum-sensitive，recurrent ovarian carcinoma.Gynecol Oncol，2005，96(2):374-380.

［6］Nogué M，Cirera L，Arcusa A，et al.Phase II study of gemcitabine and cisplatin in chemonaive patients with advanced epithelial ovarian cancer.Anticancer Drugs，2002，13(8):839-845.

［7］Bauknecht T，Hefti A，Morack G，et al.Gemcitabine combined with cisplatin as first-linetreatment in patients 60 years or older with epithelial ovarian cancer:a phase II study.Int J Gynecol Cancer，2003，13(2):130-137.

［8］Belpomme D，Krakowski I，Beauduin M，et al.Gemcitabine combined with cisplatin as first-linetreatment in patients with epithelial ovarian cancer:a phase II study.Gynecol Oncol，2003，91(1):32-38.

［9］Gallardo D，Calderillo G，Serrano A，et al.A phase II study of gemcitabine plus cisplatin inpreviously untreated advanced ovarian cancer.Anticancer Res，2006，26(4B):3137-3141.

［10］Nagourney RA，Brewer CA，Radecki S，et al.Phase II trial of gemcitabine plus cisplatin repeating doublet therapy in previously treated，relapsed ovarian cancer patients.Gynecol Oncol，2003，88(1):35-39.

［11］Brewer CA，Blessing JA，Nagourney RA，et al.Cisplatin plus gemcitabine in platinum-refractory ovarian or primary peritoneal cancer:a phase II study of the Gynecologic Oncology Group.

［12］Bozas G，Bamias A，Koutsoukou V，et al.Biweekly gemcitabine and cisplatin in platinumresistant/refractory，paclitaxel-pretreated，ovarian and peritoneal carcinoma.Gynecol Oncol，2007，104(3):580-585.Gynecol Oncol，2006，103(2):446-450.

［13］Raspagliesi F，Zanaboni F，Vecchione F，et al.Gemcitabine combined with oxaliplatin(GEMOX)as second-line chemotherapy in patients with advanced ovarian cancer refractory or resistant to platinum and taxane.Oncology，2004，67(5-6):376-381.

［14］Germano D，Bilancia D，Di Nota A，et al.Bi-weekly oxaliplatin(oxa)and gemcitabine(gem)incisplatin pretreated patients with relapsed ovarian cancer(roc):preliminary data of a phase II trial.J Clin Oncol，2004，22(14S):A5104.

［15］Harnett P，Buck M，Beale P，et al.Phase II study of gemcitabine and oxaliplatin in patients withrecurrent ovarian cancer:an Australian and New Zealand Gynaecological Oncology Groupstudy.Int J Gynecol Cancer，2007，17(2):359-366.

［16］Kalykaki A，Papakotoulas P，Tsousis S，et al.Gemcitabine plus oxaliplatin(GEMOX)in pretreated patients with advanced ovarian cancer:a multicenter phase II study of the Hellenic Oncology Research Group(HORG).Anticancer Res，2008，28(1B):495-500.

［17］Ray-Coquard I，Weber B，Cretin J，et al.Gemcitabine-oxaliplatin combination for ovarian cancer resistant to taxane-platinum treatment:a phase II study from the GINECO group.Br J Cancer，2009，100(4):601-607.