針灸與西藥治療腦卒中后抑郁癥療效比較的系統評價

聶容榮 指導:符文彬

(廣州中醫藥大學第二臨床醫學院，廣東省廣州市大德路111號，510120)

腦卒中后抑郁癥(Post Stroke Depression，PSD)是指腦卒中發生后出現的以情緒低落、活動機能減退、思維功能遲緩為主要特征的一類情感障礙。近年來，隨著社會人群老齡化和心腦血管疾病發生率的居高不下，PSD有逐年增加的趨勢。由于診斷標準、測評工具、研究人群等因素的差異，國內外報道的PSD發病率不盡相同。PSD的發病機制尚不清楚，主要有2種學說，一為原發性內源機制學說;一為反應性機制學說。目前PSD的臨床治療主要采用抗抑郁藥，如三環類(如阿米替林)、四環類(如馬普替林)、單胺氧化酶抑制劑(如嗎氯貝胺)，以及新型抗抑郁藥物如選擇性5－羥色胺再攝取抑制劑(如鹽酸氟西汀)等［1］。但是抗抑郁藥存在副作用多、禁忌癥多，成癮性大，價格昂貴等問題，所以針灸的適應性廣、不良反應少、花費較低就成為一大優勢。目前國內外有不少有關針灸治療腦卒中后抑郁癥的臨床試驗，但尚缺乏相關的系統評價。鑒此，本研究按照系統評價的研究方法，比較針灸與西藥治療腦卒中后抑郁癥的有效性和安全性的差異。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗(RCT)，無論是否采用盲法，語種為中、英文。

1.1.2 研究對象 患者的年齡、性別、病例來源不限。有明確的診斷標準，第一診斷為腦卒中，診斷級別不限;抑郁癥的診斷國內以中國精神疾病分類及診斷標準(CCMD)為準，最新版為第三版［2］;國外常用標準有美國精神障礙分類系統(DSM)，最新版為第四版［3］，或《疾病及有關健康問題的國際分類》(ICD－10)中的第五章精神障礙分類及診斷標準。

1.1.3 治療方法 治療組采用針灸療法(其中針具材料、治療選穴、實施手法、留針時間及療程不限);對照組采用西藥治療(藥物種類不限)。其中針灸療法的具體種類以第七版國家級規劃教材《刺法灸法學》為選擇標準［4］。

1.1.4 結局指標 HAMD(漢密爾頓抑郁量表)減分率、HAMD評分、SDS(抑郁自評量表)評分、CGI(臨床總體印象量表)評分、SERS(Asberg氏抗抑郁藥副反應量表)評分、TESS(副作用量表)評分、不良反應事件發生率等各項指標。

1.2 排除標準 重復檢出或發表的文獻;治療組干預措施除采用針刺療法外，還使用了西藥治療。

1.3 檢索策略 采用電子檢索，國內有中國生物醫學文獻數據庫(CBM，1979－2010年)、中國知網(CNKI，1979－2010年)、維普數據庫(VIP，1989－2010年)和萬方數字化期刊群(WF，1998－2010年)，其中中國知網包括中國期刊文獻數據庫、重要會議全文數據庫、碩博學位論文數據庫;國外有Pubmed(1966－2010年)、Embase(1980－2010年)和 Cochrane Library(Issue 4，2010年)。不能獲取的全文，則輔以手工檢索廣州中醫藥大學圖書館過刊資料庫。中文檢索詞為針灸、針刺、腦卒中后抑郁癥、中風后抑郁癥等。英文檢索詞為:Acupuncture、Post stroke depression、Depression after stroke等。所有檢索均截至2010年11月30日。

1.4 評價方法

1.4.1 資料提取 兩位評價者獨立閱讀文題和摘要，在排除明顯不符合納入標準的試驗后，對可能符合納入標準的試驗閱讀全文，以確定是否真正納入。兩位評價者交叉核對納入試驗的結果，對有分岐而難以確定其是否納入的試驗通過討論或由第三位評價者決定其是否納入。

1.4.2 質量評價 按照Cochrane Review Handbook 5.0推薦使用的質量評價標準:偏倚風險評估工具，包括6個方面［5］:1)隨機分配方法;2)分配方案隱藏;3)對研究對象、治療方案實施者、結果測量者采用盲法;4)結果數據的完整性;5)選擇性報告研究結果;6)其他偏倚來源。針對每一項研究結果，對上述6條作出“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)和“不清楚”(缺乏相關信息或偏倚情況不確定)的判斷。1)、2)、5)是評估每一篇納入研究的偏倚風險，其余3條則需針對每一篇納入研究中的不同研究結果進行評估，強調同一研究中不同結果受偏倚影響程度不同。兩位評價者交叉核對納入試驗的質量評價結果，對有分歧而難以確定則通過討論或由第三位評價者協助解決。

1.5 統計學方法 采用Cochrane協作網提供的Rev-Man5.0.22軟件進行Meta分析。各研究間進行異質性檢驗，以P＜0.1為檢驗水準，當各研究間無統計學異質性時采用固定效應模型;如各研究間存在統計學異質性時盡可能找出異質性的來源，如不存在臨床或方法學異質性，則采用隨機效應模型進行合并分析。連續變量采用加權均數差(WMD)或標準化均數差(SMD);分類變量采用相對危險度(RR)，兩者效應量均用95%CI表示，P≤0.05認為差異有統計學意義。如果研究間存在明顯的臨床異質性，只對其進行描述性分析。必要時，采用敏感性分析檢驗結果的穩定性。

2 結果

2.1 檢索結果 按檢索策略和資料收集方法，共查到相關文獻420篇，其中會議論文3篇、學位論文15篇、期刊論文402篇。發表語種均為中文，雖然有20篇國外數據庫收錄的文獻，但實際上都是中文文獻。經閱讀文題、摘要、全文后，最終納入共23篇隨機對照試驗，共2435例患者。具體文獻檢索流程見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 研究特征 見表1。

2.2.1 研究類型 僅有1項試驗［6］是多中心隨機對照試驗，其余均為單個隨機平行對照試驗。

2.2.2 研究對象 除2篇［7－8］沒有交代納入病例來源，其余研究對象均為門診和/或住院病例。腦卒中的診斷標準有15項試驗采用1995年第四屆腦血管病會議制定的《各類腦血管病診斷要點》，有3項試驗［9－11］采用1986年第二屆腦血管病會議制定的標準，其余試驗的診斷標準不一。抑郁癥的診斷標準有20項試驗采用CCMD系列標準，有2項試驗［9，12］采用DSM系列標準，另有2項試驗［6，13］同時還采用了中醫診斷標準，即國家中醫藥管理局腦病急癥協作組制定的《中風病診斷療效評定標準》。8 項試驗［7，11－17］交代了納入、排除標準。

2.2.3 干預措施 治療組均為針灸療法，2項［6，8，16］采用電針;1項［15］采用穴位敷貼;1項［7］采用針刺配合穴位注射;其余均為針刺技術。納入試驗大多采用5－HT再攝取抑制劑鹽酸氟西汀作為對照西藥;僅有2項試驗［7，18］采用阿米替林作為對照;另 1 項試驗［10］對照組是安定。

2.2.4 測量指標 18項試驗采用HAMD(24項版本)評分，其中13項試驗還測量其減分率;4項試驗［7，11，15，19］采用 HAMD(17 項版本)評分及其減分率。5 項試驗［11－12，18，20］采用 SDS 評分。1 項試驗［11］采用SCAG 評分。在報道不良反應方面，2項試驗［8，21］分別采用TESS評分和SERS評分量表;10項試驗對不良反應事件的發生情況進行了描述性分析。

2.3 質量情況 大多數納入試驗質量不高(見圖2)，納入的 22 項試驗中，8 項［6，12，15，17，19，22－24］隨機數表產生隨機序列，1 項［20］采用計算器，3 項采用［10－11，16］計算機，其余僅提及隨機字樣。沒有一項試驗采用分配隱藏，僅有 1項試驗［6］采用測量者盲法。4項試驗［7－9，23］報道了病例脫落情況，但均未采用意向性分析(ITT)。另有2項試驗［10，23］報道了隨訪情況。除3項試驗［6，22，25］沒有描述基線資料外，其余均交待了基線情況和可比性。具體各個試驗的偏倚分析見圖3。

2.4 有效率評價(24項HAMD減分率) 共納入13項試驗［6，9－10，13－14，16－17，23－24，26－27］，均采用 24 項 HAMD減分率計算有效率，而且減分率標準均為:HAMD評分減分率=［(治療前總分－治療后總分)/治療前總分］×100%，痊愈:HAMD減分率≥75%;顯效:HAMD減分率≥50%;有效:HAMD減分率≥25%;無效:HAMD減分率＜25%(見圖4)。

圖2 納入試驗的偏倚風險分析

圖3 納入試驗的偏倚風險總結

表1 納入研究的特征

2.4.1 針灸VS鹽酸氟西汀 納入8項試驗［6，9，13－14，23－24，26－27］，在第 8 周測量結局的有 5 項，Meta分析結果顯示2組有統計學意義［RR=1.15，%95CI(1.07，1.24)］。在第5周測量有統計學意義，在第4、6周均無統計學意義。

圖4 針灸與西藥治療腦卒中后抑郁癥有效率(24項HAMD減分率)比較

2.4.2 針灸VS安定 納入1項試驗［10］，結果顯示2組在有效率方面差異有統計學意義［RR=1.99，%95CI(1.24，3.18)］。

2.5 有效率評價(17項HAMD減分率) 共納入3項試驗［7，11，19］，均采用 17 項 HAMD 減分率計算有效率，而且減分率標準均為:HAMD評分減分率=［(治療前總分－治療后總分)/治療前總分］×100%。痊愈:HAMD減分率≥75%;顯效:HAMD減分率≥50%;有效:HAMD減分率≥25%;無效:HAMD減分率＜25%(見圖5)。

圖5 針灸與西藥治療腦卒中后抑郁癥有效率(17項HAMD減分率)比較

2.5.1 針灸VS鹽酸氟西汀 納入2項試驗［7，19］，結果顯示2組在有效率方面差異無統計學意義［RR=1.03，%95CI(0.88，1.21)］。

2.5.2 針灸VS阿米替林 納入1項試驗［11］，結果顯示2組在有效率方面差異無統計學意義［RR=1.06，%95CI(0.92，1.21)］。

圖6 針灸與西藥治療腦卒中后抑郁癥24項HAMD評分比較

圖7 針灸與西藥治療腦卒中后抑郁癥17項HAMD評分比較

2.6 24項HAMD評分情況評價(見圖6) 共納入17項試驗［6，8－10，13－14，16－18，21－24，26－27］，均采用 24 項 HAMD評分量表。

2.6.1 針灸VS鹽酸氟西汀 納入15項試驗［6，8－9，12－14，26－27］。在第 1 周測量的結局的有 1 項試驗［8］，結果顯示2組有統計學意義［WMD= －3.80，%95CI(－7.64，0.04)］。在第5周測量的結局的有1項試驗［16］，顯示 2組有統計學意義［WMD= －1.94，%95CI(－3.69，－0.19)］。在第2、4、6、8、24 周均無差異。

2.6.2 針灸VS阿米替林 納入1項試驗［18］，結果顯示2組有統計學意義［WMD=－3.29，%95CI(－4.01，－2.57)］。

2.6.3 針灸VS安定 納入1項試驗［10］，結果顯示2組有統計學意義［WMD= －13.55，%95CI(－18.72，－8.38)］。

2.7 17項HAMD評分情況評價(見圖7) 共納入3項試驗［7，15，19］，均采用 17 項 HAMD 評分量表。

2.7.1 針灸VS鹽酸氟西汀 納入2項試驗［15，19］，在第4周測量的結局時，結果顯示2組有統計學意義［WMD= －1.15，%95CI(－2.01，－0.30)］。在第2、6周時沒有差異。

2.7.2 針灸VS阿米替林 納入1項試驗［7］，在第2、4、8周測量結局時，結果顯示2組比較均無統計學意義。

2.8 SDS評分情況評價(見圖8) 共納入4項試驗［11－12，18，20］。針 灸 VS 鹽 酸 氟 西 汀 有 3 項 試驗［11－12，20］，在第 4、8 周測量結局均有統計學意義［WMD= －6.02，%95CI(－8.73，－3.30)、WMD= －9.37，%95CI(－11.08，－7.66)］;針灸 VS阿米替林有1項試驗［18］，結果顯示2組比較有統計學意義［WMD= －6.18，%95CI(－8.40，－3.96)］。

2.9 安全性評價 共有12項試驗報道了不良反應情況，其中有 2 項試驗［8，21］分別采用 TESS 評分和 SERS評分量表。劉金蘭等［21］的評估結果顯示2組SERS評分比較有統計學意義，即針灸組不良反應的發生率低于西藥組(見圖9)。周志明等［8］的評估結果顯示2組TESS量表總分比較有統計學意義，針灸組無明顯不良反應;西藥組有口干、惡心、食欲減退(厭食)、乏力(疲倦)等。其余試驗的描述性分析均顯示針灸組沒有或僅有輕微不良反應，而西藥組有頭暈、嗜睡、困倦、惡心、口干、失眠、心電圖異常等諸多不良反應。

2.10 其他結局情況 有1項試驗［11］采用SCAG評分，結果顯示在第四周時，2組比較無統計學意義［WMD= －1.45，%95CI(－3.65，0.75)］。有1項試驗［19］評價平均起效時間，結果顯示2組有統計學意義［WMD= －4.38，%95CI(－6.76，－2.00)］，即針灸組平均起效時間更短。

圖8 針灸與西藥治療腦卒中后抑郁癥SDS評分比較

圖9 針灸與西藥治療腦卒中后抑郁癥SERS評分比較

3 討論

本系統評價共納入21項隨機對照試驗，共有2095例患者。納入試驗大多是小樣本隨機對照試驗，而且方法學質量不高，僅有1項小樣本、多中心試驗［6］。例如:12項試驗僅提及隨機字樣，隨機方法可能存在問題;所有試驗未描述是否實施分配隱藏，因此可能造成選擇性偏倚;3項試驗沒有描述基線情況，基線情況不清楚也可能導致選擇性偏倚。總之，納入試驗質量不高，會導致臨床異質性和結果的偏倚。而且樣本含量小，易受機遇因素影響并增加偏倚產生的機會，所以我們需要謹慎對待評價結果。在今后的針灸陽性對照的臨床試驗中，設計大樣本、多中心，并嚴格執行分配隱藏和盲法評價是未來的發展方向。

我們把針灸作為一個整體進行研究，涉及的針刺方法有毫針、穴位注射、電針和穴位埋線等，對照的西藥有3種:鹽酸氟西汀、阿米替林及安定。Meta分析顯示針灸治療腦卒中后抑郁癥的療效與這些西藥比較療效優勢尚不能確定，但是不良反應少。納入試驗均為優效性研究，但是根據評價結果提示，針灸治療腦卒中后抑郁癥和西藥相比很可能等效，所以在今后的研究中，我們能不能設計嚴格的等效性或非劣性試驗驗證這個假設，如果能證實，針灸就可以作為一種替代西藥，同時安全性更高的干預措施使用在腦卒中后抑郁癥患者身上。

綜上所述，針灸治療腦卒中后抑郁癥的療效與西藥相比，優勢尚不能確定，需要更多高質量的隨機對照試驗來進一步證實。我們建議在今后研究中應該設計嚴格、實用的大樣本、多中心隨機對照試驗，以評價針灸與西藥在腦卒中后抑郁癥上的臨床療效。

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