甲氨蝶呤皮下注射治療類風濕關節炎的臨床研究

馮艷廣 魏琴 劉小軍 王俊麗 孟凡濤 王慧娟

類風濕關節炎(RA)是一種病因不明的自身免疫性疾病，主要表現為對稱性、慢性、進行性多關節炎，往往導致關節畸形和功能喪失。目前國內外首選甲氨蝶呤治療類風濕關節炎，療效顯著。我們采用皮下注射甲氨蝶呤針治療類風濕關節炎，使藥物療效提高，且副作用發生率明顯下降，患者耐受性好，依從性提高。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 58例患者均來自2011年5月至2011年12月我科門診和住院患者，均符合1987年美國風濕病協會(ACR)修訂的RA分類標準［1］，年齡在18～65歲，且疾病處于活動期;病情活動的指標為:①關節腫脹數≥6個;②關節壓痛數≥6個;③晨僵持續時間≥45 min;④血沉(魏氏法)≥28 mm/h;⑤C反應蛋白(CRP)≥20 mg/L。凡符合疾病活動指標中任三條者，可診斷為活動性RA。排除標準:①同時伴有嚴重心、肝、腎等重要臟器、血液系統、內分泌系統病變及病史者;②孕期和哺乳期婦女;③4周內關節腔內接受過皮質類固醇激素治療者;④正處于急、慢性感染期間，或既往有活動性結核病病史者;⑤處于乙型肝炎病情活動期的患者;⑥惡性腫瘤患者或有家族史的易感人群。

1.2 研究方法 將58例患者隨機分為治療組30例和對照組28例，治療組給予甲氨蝶呤針10 mg皮下注射，1次/周，連續用藥24周;對照組給予口服甲氨蝶呤片10 mg，1次/周，連續用藥24周。兩組同時給予口服美洛昔康片15 mg/d，連續用藥1月。

1.3 臨床觀察指標 患者在第一次用藥及在此后第8、16、24周到醫院隨訪，觀察下列指標:疼痛視覺模擬(VAS)評分(0～100 mm)、晨僵、關節腫脹數、關節疼痛數、關節功能簡明健康問卷調查表(HAQ)、患者對疾病狀況的評估(0～100 mm)，醫生對疾病總體狀況評估(0～100 mm)。實驗室輔助檢查:包括血、尿常規、肝腎功能、血沉、C反應蛋白、雙手關節(包括腕關節)X線片。

1.4 療效評估 采用美國風濕病學院所制定的ACR20、ACR50、ACR70來評價療效［2］。ACR20的反應定義是:患者壓痛及腫脹關節數(28個)有20%的改善以及下列5項中至少3項有20%的改善:①患者評估的疼痛VAS評分;②患者評估的疾病總體狀況VAS評分;③醫生評估的疾病總體狀況VAS評分;④健康狀況問卷(HAQ);⑤急性期反應物(ESR或CRP)。ACR50、ACR70采用相同的標準分別定義為50%及70%的改善。

1.5 安全性評估 收集試驗過程中發生的所有不良事件，并記錄其強度、與藥物的關系及所采取的對應措施。

1.6 統計學方法 采用SPSS 11.0軟件進行統計學分析。比較采用t檢驗以及χ2檢驗，P＜0.05表明差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 對兩組患者的一般情況、病程及基線時各項療效觀測指標(包括疼痛VAS評分、晨僵、患者對疾病VAS評分、醫生對疾病總體狀況的VAS評分、壓痛關節數、腫脹關節數、HAQ、ESR、CRP進行比較。各項指標在兩組患者之間差異無統計學意義(P＞0.05)，提示兩組患者疾病活動度、功能受限程度相似，療效指標均衡，具有較好的可比性。

2.2 療效評估

2.2.1 達到ACR20改善的患者比例 治療8、16、24周后，兩組均有一定比例患者達到ACR20改善且呈上升趨勢。在第8、16、24周時治療組達到ACR20改善的比例均高于對照組，差異比較有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 表1兩組達到ACR20改善的患者比例(例，%)

2.2.2 達到ACR50改善的患者比例 在第8、16、24周時，治療組患者達到ACR50改善的有效率明顯高于對照組，差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組達到ACR50改善的患者比例(例，%)

2.2.3 達到ACR70改善的患者比例 在第8、16、24周時，治療組患者達到ACR50改善的有效率明顯高于對照組，兩組差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表3。

表3 各組達到ACR70改善的患者比例(例，%)

2.3 安全性評估 在本研究中，胃腸道不良反應表現為食欲下降、惡心、胃區不適等，均為輕中度，必要時予胃復安10 mg肌內注射可減輕上述癥狀，1～2 d后上述癥狀均可消失。胃腸道癥狀最為常見，兩組之間差異有統計學意義(P＜0.05)。肝酶異常在兩組中均有發生，表現為ALT和AST輕度升高，均在正常值的2倍以內，并經保肝治療后肝酶恢復正常，兩組之間差異有統計學意義(P＜0.05)。血液系統主要表現為一過性白細胞減低，可自行恢復正常，無嚴重骨髓抑制，差異有統計學意義(P＜0.05)。未見其他明顯不良事件。見表4。

表4 與藥物直接相關的主要不良事件發生情況(例，%)

3 討論

類風濕關節炎是一種以對稱性多關節炎為主要表現的慢性侵蝕性疾病，是以滑膜和骨侵蝕為主的系統性自身免疫性疾病。我國患病率約為 0.32-0.36%［3］。在目前RA不能被根治的情況下，防止關節破壞，保護關節功能，最大限度的提高患者的生活質量，是我們的最高目標，因此，治療時機非常重要。早期積極、合理使用改善病情的抗風濕藥治療是減少致殘的關鍵，對預后有著重要的意義。

甲氨蝶呤是一個療效好、起效快、耐受性較好的改善病情的抗風濕藥。但是，我國RA患者對甲氨蝶呤多不能耐受，出現胃腸道反應、肝酶升高、白細胞下降等副作用。因此多數患者依從性很差，得不到正規系統的治療，致使致殘率居高不下。本研究采用甲氨蝶呤針皮下注射和甲氨蝶呤片口服隨機對照，了解兩種方法在我國RA患者中的治療效果及安全性。研究證明，治療24周后兩種治療方法都取得了顯著療效，甲氨蝶呤針皮下注射優于口服;在安全性方面，治療組胃腸道癥狀、肝功能異常、白細胞減少發生率明顯低于對照組。

總之，本研究證明甲氨蝶呤針皮下注射治療RA可以有效改善癥狀，降低疾病活動度及炎性實驗室指標，改善患者關節功能狀態，提高生活質量，且療效優于口服甲氨蝶呤片，同時，不良反應少，具有較好的安全性和耐受性。由于觀察時間短，受累關節在影像學方面的改變還缺乏資料和證據，今后應通過隨訪，進一步了解該方面的情況。

［1］Arnett FC，Edworthy SM，Bloch DA，et al.The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum，1988，31(3):315-324.

［2］Felson DT，Anderson JJ，Boers M，et al.American College of Rheumatology Preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum，1995，38(6):727-735.

［3］中華醫學會.臨床診療指南風濕病分冊.北京:人民衛生出版社，2005:1.