肝腎綜合征與肝性腦病的關(guān)系研究

聶 鑫，賀 勇，李貴星，羅通行，宋昊嵐，高寶秀，張煥強(qiáng)

（四川大學(xué)華西醫(yī)院 實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)科，四川 成都610041）

慢性重型肝炎患者晚期常伴隨多種嚴(yán)重的并發(fā)癥，其中肝腎綜合征（Hepatorenal syndrome，HRS）是終末期肝臟疾病的常見(jiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，表現(xiàn)為功能性的腎功能障礙［1］。肝性腦病（hepatic encephalopathy，HE）也是終末期肝臟疾病常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，其特點(diǎn)是以代謝紊亂為基礎(chǔ)，以意識(shí)行為改變或昏迷為主要臨床表現(xiàn)的綜合征。重癥肝病患者發(fā)生腦病的機(jī)制目前尚未完全明了，氨中毒學(xué)說(shuō)［2］是目前用于診斷和治療肝性腦病的重要理論依據(jù)。臨床常發(fā)現(xiàn)HRS患者易發(fā)生HE，其機(jī)制并不完全清楚，相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道也不多見(jiàn)。本文通過(guò)對(duì)慢性重癥肝炎并發(fā)HRS患者的血氨水平、生化指標(biāo)、腦病發(fā)生率及分級(jí)進(jìn)行研究，探討HRS與HE的關(guān)系，為臨床預(yù)防和治療HE提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 納入我院2008年1月至2010年10月因慢性重型肝炎住院患者450例。診斷依據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南》［3］，HRS的診斷依據(jù)《國(guó)際腹水研究小組肝腎綜合癥診斷標(biāo)準(zhǔn)》［4］，HE的診斷依據(jù)臨床病史及實(shí)驗(yàn)檢查等［5］。為消除其它因素對(duì)血氨水平的影響，根據(jù)病史和實(shí)驗(yàn)室檢查排除有原發(fā)性腎病、消化道大出血及嚴(yán)重感染者。

1.2 研究方法 收集研究對(duì)象的臨床資料，并收集研究對(duì)象兩管空腹靜脈血，包括無(wú)抗凝劑管和肝素鈉抗凝劑管，分析血氨水平和有關(guān)的生化指標(biāo)。

1.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)分析方法 無(wú)抗凝劑管以3 000 r／min離心15min，血清用于肝功能（指標(biāo)包括總膽紅素（TB）、直接膽紅素（DB）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、總蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT））、腎 功能（指標(biāo)包括尿素（BU）、肌酐（CREA））及電解質(zhì)（包括鈉（NA）、鉀（K）、氯（Cl））指標(biāo)分析。肝素鈉抗凝劑管以3000r／min離心10 min，血漿用于血氨（ammonia）分析。肝功能、腎功能及電能解質(zhì)指標(biāo)檢測(cè)采用德國(guó)羅氏公司 Modular－P800全自動(dòng)生化分析儀和其配套試劑及校準(zhǔn)品進(jìn)行測(cè)定，血氨采用美國(guó)強(qiáng)生公司Vitros 250干化學(xué)分析儀及配配套試劑及校準(zhǔn)品進(jìn)行測(cè)定。分析程序按實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化操作流程（SOP）進(jìn)行。終未期肝功能評(píng)分（MELD）采用CREA、TB及PT進(jìn)行計(jì)算［6］。本實(shí)驗(yàn)室于2006年通過(guò)美國(guó)病理學(xué)家協(xié)會(huì)（CAP）實(shí)驗(yàn)室認(rèn)可，所有分析指標(biāo)均通過(guò)美國(guó)病理學(xué)家協(xié)會(huì)的能力驗(yàn)證（PT）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用成組資料的t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 納入研究的450例慢性重癥肝炎患者均為乙肝感染者，其中105例為HRS患者，345例為非HRS患者。HRS與非HRS組基本資料見(jiàn)表1。

表1顯示：HRS組和非HRS組的年齡、性別差異均無(wú)顯著性（P＞0.05）。HRS組的 MELD評(píng)分為34.7±4.5，高于非 HRS組的26.3±6.8（t＝2.45，P＜0.05），HRS組的腹水發(fā)生率為100.0%，高于非 HRS組的33.9%（χ2＝140.65，P＜0.01），Child－Pugh分級(jí)在兩組間差異有顯著性（χ2＝35.54，P＜0.05）。

表1 慢性重型肝炎伴HRS與單純慢性重型肝炎組一般資料比較

2.2 HRS組與非HRS組血氨水平結(jié)果 HRS組血氨水平為78.4±25.6μmol／L，高于非 HRS組的48.3±18.7μmol／L（t＝2.68，P＜0.05）。

2.3 HRS患者與非HRS組HE發(fā)病率及分級(jí)比較

105例HRS有47例發(fā)生HE，HE發(fā)生率為44.7%，345例非HRS患者有34例發(fā)生HE，HE發(fā)生率為9.8%。HRS組HE發(fā)生率高于非 HRS組（X2＝64.45，P＜0.01）。兩組的 HE例數(shù)及分級(jí)情況見(jiàn)表2。

表2 HRS組和非HRS組HE例數(shù)及分級(jí)比較

2.4 HRS組與非HRS組生化指標(biāo)比較 兩組生化指標(biāo)比較見(jiàn)表3。

表3結(jié)果顯示：HRS組 TB、DB、AST、ALT、BU、CREA高于非HRS組（t值分別為：3.75、3.65、2.58、2.51、11.47和7.86，p＜0.05），而 TP、Alb、NA、CL低于非 HRS組（t值分別為：3.83、10.03、4.72和2.74，P＜0.05），ALP、GGT、K在兩組間無(wú)差異（P＞0.05）。

表3 HRS組與非HRS組生化指標(biāo)比較

3 討論

慢性重型肝炎患者由于長(zhǎng)期的病毒感染和肝功能損害，肝臟結(jié)構(gòu)破壞甚至形成肝硬化，導(dǎo)致多種并發(fā)癥的產(chǎn)生，如腹水、HRS、HE及消化道出血等［7］。HRS是慢性重型肝炎的最主要最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，表現(xiàn)為擴(kuò)血管物質(zhì)增加以及多種激素調(diào)節(jié)失調(diào)［8］，引發(fā)腎臟血流灌注減少、腎小球?yàn)V過(guò)率下降致腎臟功能性衰竭。HRS患者死亡率很高，除非進(jìn)行肝移植或者肝－腎共同移植，其5年死亡率可達(dá)100.0%。通過(guò)擴(kuò)張腎血管來(lái)治療HRS方法是無(wú)效的［9］，而目前普遍采用收縮內(nèi)臟血管（如特利加壓素）加白蛋白擴(kuò)容的方法治療HRS，研究結(jié)果顯示該方案短期有效而長(zhǎng)期無(wú)效［10，11］。HE是慢性重肝患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，表現(xiàn)為意識(shí)行為改變或出現(xiàn)昏迷。HRS和HE可同時(shí)存在于同一患者中，分析兩者的關(guān)系對(duì)于臨床治療有重要的意義。

本研究結(jié)果顯示：慢性重型肝炎患者在發(fā)生HRS后，其血氨水平為78.4±25.6μmol／L，高于同組入院時(shí)48.3±18.7μmol／L（t＝2.68，P＜0.05），表明 HRS發(fā)生后血氨水平明顯升高。另外，HRS組HE發(fā)病率為44.7%，高于非 HRS組的 HE發(fā)生率（9.8%，X2＝64.45，P＜0.01）。研究數(shù)據(jù)表明：患者發(fā)生 HRS，明顯促進(jìn)了HE的發(fā)生和發(fā)展。我們前期對(duì)肝硬化患者血氨水平的影響因素進(jìn)行了研究［12］，提出了 HE其實(shí)質(zhì)是腸－肝－腎－腦綜合征的概念，其中腎臟一方面可直接分泌和吸收氨，同時(shí)腎臟還可排出血氨的代謝產(chǎn)物（尿素），當(dāng)發(fā)生HRS時(shí)，尿素通過(guò)腎臟排出減少，血中尿素經(jīng)血液循環(huán)彌散進(jìn)入腸道，經(jīng)腸道細(xì)菌性尿素酶分解生成氨，氨被吸收進(jìn)入血液導(dǎo)致血氨升高，因此，腎功能障礙可促進(jìn)血氨水平升高。同時(shí)，我們還發(fā)現(xiàn)肝硬化患者OCT和CPS－1水平顯著降低［13］，表現(xiàn)在鳥(niǎo)氨酸循環(huán)受損，不能將來(lái)源于腸道的氨轉(zhuǎn)化成尿素，因此，從腸道吸收入血的氨不能被肝臟轉(zhuǎn)化，隨血液進(jìn)入大腦引發(fā)腦病的產(chǎn)生。在本研究中，發(fā)現(xiàn)慢性重肝伴HRS患者血氨水平顯著升高，表明HRS與血氨水平密切相關(guān)，研究結(jié)果和肝硬化伴HRS患者研究結(jié)果一致。

比較HRS組和非HRS組的臨床資料，發(fā)現(xiàn)HRS組child－pugh分級(jí)、MELD評(píng)分和腹水發(fā)生率明顯高于非HRS組。對(duì)兩組的生化指標(biāo)分析發(fā)現(xiàn)：HRS組除腎功能指標(biāo)顯著升高外，HRS組還表現(xiàn)為更高的膽紅素、更低的血清白蛋白和低鈉血癥。血清膽紅素升高和白蛋白降低表明患者肝臟功能更加減退，而低鈉血癥是慢性重肝患者常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，低鈉血癥的發(fā)生認(rèn)為和抗利尿激素分泌增加有關(guān)。低鈉血癥與HRS常常同時(shí)發(fā)生，目前對(duì)兩者的關(guān)系并不清楚，國(guó)內(nèi)外也未見(jiàn)相關(guān)研究，我們將在另一研究中重點(diǎn)探討兩者的關(guān)系。

通過(guò)本研究，我們認(rèn)為：慢性重型肝炎患者發(fā)生HRS促進(jìn)了HE的發(fā)生和發(fā)展，兩者關(guān)系密切，因此，早期預(yù)防HRS發(fā)生并在HRS發(fā)生后積極治療，有助于減少HE的發(fā)生。

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