不同劑量替米沙坦聯合前列地爾治療糖尿病腎病的療效觀察

霍世寅 劉永恒 袁馬恒

糖尿病腎病是糖尿病常見而難治的微血管并發癥之一，隨著病情的進展部分發展至終末期腎衰竭，據國內大部分透析中心統計占腎臟替代治療病因的第二位。目前，尚無確切有效的方法來阻斷糖尿病腎病的發生和發展，血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)在延緩糖尿病腎病進展的作用日益受到重視。本組資料通過觀察血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑-替米沙坦(美卡素)聯合前列地爾應用對早期糖尿病腎病的影響，觀察其在防治糖尿病腎病中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 觀察本院2009年6月至2011年6月82例早期糖尿病腎病患者。其中男49例，女33例。年齡44～71歲，平均(56±4.5)歲。糖尿病腎病的診斷參照丹麥學者Mogensenson診斷分期屬于Ⅲ期，連續留取24 h尿液測定尿白蛋白排泄率，2次均在30～300 mg/24 h之間。排除感染、酮癥酸中毒、運動、發熱、心力衰竭等影響尿蛋白因素。

1.2 方法 將入選病例隨機分為3組:第一、二組(n=26，n=28)給予相同劑量替米沙坦(美卡素，上海勃林格殷格翰藥業有限公司生產)80 mg口服，第三組(n=28)予大劑量替米沙坦160 mg口服，第二、三組同時予前列地爾(哈藥集團生物工程有限公司生產)10 μg加入0.9%生理鹽水20 ml，緩慢靜脈注射，1次/d，總療程4周。各組患者年齡、性別、24 h尿微量白蛋白、血脂等臨床資料的統計學分析均無顯著性差異(P＞0.05)，實驗過程中均接受糖尿病飲食、降糖、控制血壓、調脂治療。

1.3 觀察指標 治療前后分別測定24 h尿白蛋白排泄率、血清肌酐、尿素氮、血鉀、平均動脈壓。

2 結果

2.1 治療前后各組尿素氮、血肌酐、血鉀水平無明顯變化 3組平均動脈壓均有所下降，但組間比較無顯著差異性(P＞0.05);治療前后各組24 h尿白蛋白排泄率均有不同程度下降(P＜0.05)，大劑量替米沙坦組降尿蛋白效果更顯著(P＜0.01);正常劑量替米沙坦聯合前列地爾組與等劑量替米沙坦組比較，治療后24 h尿白蛋白排泄率亦存在統計學上差異(P＜0.05)。提示對于早期糖尿病腎病的治療，替米沙坦聯合前列地爾的降尿蛋白效果更好，且隨替米沙坦的用量增加，24 h尿白蛋白排泄率的下降程度更大。3組治療前后各項指標見表 1，2。

2.2 不良反應 1例80 mg替米沙坦組患者出現輕微咳嗽，1例160 mg替米沙坦組患者出現面部潮紅并自行消失。未見皮疹、喉頭水腫、血管神經性水腫及消化道癥狀。

表1 3組治療前后腎功能、尿蛋白及血鉀的變化情況

表2 3組治療前后平均動脈壓變化情況

3 討論

糖尿病腎病是指糖尿病引起的微血管病變而導致的腎小球硬化，又稱糖尿病性腎小球硬化癥，是糖尿病的三大微血管并發癥之一［1］。基本病變過程是早期出現腎小球、腎小管肥大，腎小球基底膜增厚，系膜區細胞增生，腎小球系膜區細胞外基質堆積以及腎小管間質的硬化，腎小球內高灌注壓、高內壓、高濾過狀態。隨著病情進展，晚期出現不可逆的腎小球毛細血管腔閉塞、硬化，腎小球濾過率下降，最終出現腎功能衰竭。臨床表現為持續性的蛋白尿、高血壓、水腫，晚期出現嚴重腎功能衰竭，是糖尿病患者的主要死亡原因之一。近年來隨著我國人口人均壽命延長，生活飲食習慣、結構的改變，糖尿病的患病率呈直線上升趨勢，且由于治療方法的改善，生存時間的延長，腎臟及其他并發癥也之增加。據最新統計，我國目前約有5000萬人正面臨著糖尿病的威脅。在美國，糖尿病腎病占終末期腎功能衰竭的首位［2］。

血管緊張素II受體拮抗劑(ARB)是目前循證醫學證據最多的具有減少蛋白尿、腎臟保護作用的藥物之一，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)在臨床上的應用越來越廣泛［3］。2005年ARB藥物已被納入中國高血壓防治指南建議。因為ARB能明顯擴張腎小球出球小動脈，降低腎小球基底膜通透性，改善腎小球內高灌注壓、高內壓、高濾過狀態，減少蛋白尿;同時抑制腎小球基膜細胞增生和細胞外基質積聚，延緩腎小球硬化;另外還可改善脂質代謝，緩解脂質異常造成的腎組織損傷，促進控制血糖，減少糖基化蛋白對腎臟的損害，延緩腎臟病變的進程［4］。替米沙坦(商品名美卡素，勃林格殷格翰國際有限公司產品)是一種特異性血管緊張素Ⅱ受體(AT1型)拮抗劑，是一種新型口服ARB，其具有以下作用特點:①完全阻斷AT2介導的作用。選擇性與AT1受體結合且作用持久，從而抑制AngⅡ的致病作用。②刺激AT2使血管擴張，降低腎小球內“三高”(高壓、高灌注、高濾過)，同時改善腎小球濾過膜的通透性及減少腎臟細胞外基質蓄積，減少蛋白尿。③無醛固酮逃逸，且與其他ARB相比，具有半衰期長達24 h而無蓄積作用的獨特藥效動力學特性。此次研究結果發現，替米沙坦據有明顯降尿蛋白作用，且隨用量增加，其對腎臟的保護作用更為顯著，而對治療前后血鉀水平影響不大，治療后血尿素氮、血肌酐均有所下降，但尚未達到統計學意義。

另外大量研究證實，糖尿患者機體代謝異常還可引起血管內皮功能異常，引起血管平滑肌細胞異常增殖和血管基膜增厚，導致腎小球存在明顯微循環障礙、腎血流速度緩慢、凝血機制障礙等特點，參與糖尿病腎病進程。前列地爾，主要成分前列腺素E1(PGE1)，是細胞膜磷脂組成成分中多不飽和脂肪酸的氧化產物，是對血管具有生物學作用的前列腺物質之一，最早于1960年由Bergstrom等首先分離和提純。其生物合成通過膜刺激而誘發，通過增加血管平滑肌細胞內的cAMP含量，發揮強大的擴血管作用，改善血液動力學，能夠強烈抑制血小板聚集，降低血小板的高反應性及血栓素水平，并可抑制血小板活化，改善紅細胞變形能力，從而改變血液流變學［5］。此外，還可作用交感神經末梢的前列腺素受體，抑制交感神經末梢釋放去甲腎上腺素，擴張血管，增加腎血流量，使腎皮質和髓質血流重新分布，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統活性，改善腎臟血流動力學不足，從而腎小球內高灌注、高濾過狀態得以糾正，有效降低尿蛋白，緩解糖尿病腎病并延緩病情進展［6］。本組觀察顯示，對于糖尿病腎病患者，在控制血糖達標的前提下，大劑量替米沙坦(美卡素)聯合前列地爾應用具有明顯減少尿微量白蛋白的排泄。

我們的結果表明，單純應用替米沙坦(美卡素)，或替米沙坦聯合前列地爾治療早期糖尿病腎病，均能降低24 h尿白蛋白排泄率，但聯合用藥優于單獨用藥。且隨替米沙坦用量增加，治療效果更為顯著。說明大劑量替米沙坦聯合前列地爾能延緩或阻止糖尿病腎病的發生和發展，療效確切，為糖尿病腎病的治療提供了一個新途徑。

［1］牛建英，顧勇.糖尿病腎臟疾病診斷和治療指南解讀.中國實用內科雜志，2008，28(10):833-834.

［2］王海燕.腎臟病學.第3版.北京:人民衛生出版社，2008:72-49.

［3］Parving HH，Lehnert H，Brochner-Mortensen J，et al.The Effect of Irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes.New Engl J Med，2001，345(12):870-878.

［4］Shahinfar S，Dickson TZ，Ahmed T，et al.Losartan in patients with type2 diabetes and proteinuria.Kidney Int，2002，82(Suppl):64-67.

［5］Kishida M，Urakaze M，Takata M，et al.PGE1 ihhibits the expression of PA1-1 RNA induced by TNF-alpha in human mesangial cells.Exp Clin Endocrinol Diabetes，2005，113(7):365-371.

［6］Okada S，Ichiki K，Tanokuchi S，et al.Effect of prostaglandin E1 on the rennin-aldosterone system in patients with diabetic nephropathy.J Int Med Res，1993，21(3):126-132.