瘦素在肝硬化和惡性腹水中的表達意義

李曦 李偉 施炳龍

瘦素(Leptin)參與了人體的脂肪代謝和能量代謝過程，是肥胖基因編碼的蛋白質，主要由白色脂肪組織合成和分泌。具有調節體內脂肪儲存量和維持能量平衡的作用。可以用于下丘腦的特異性受體，能抑制食欲，減少能量進食總量，加快能量消耗，抑制脂肪合成，并影響人體體重變化。

瘦素與肝硬化的研究已有報道，肝硬化患者隨著肝功能的惡化，血清Leptin有升高趨勢，肝臟損傷的程度與血清Leptin水平可能密切相關［1，2］。而近年來，研究表明瘦素與腫瘤發生密切相關，其可能增強腫瘤侵襲力，還可能通過促進血管再生促進腫瘤轉移。如瘦素可能通過PI3K/AKT and MEK/ERK信號途徑促進人甲狀腺癌細胞侵襲和轉移，能增強前列腺癌的侵襲力，能促進黑色素瘤生長［3，4］等，其也與多種消化道腫瘤發病密切相關，如其可能與胃腺癌的發生，發展相關。體型肥胖的結腸癌患者中，瘦素水平明顯升高［5，6］。為了進一步明確瘦素在肝硬化腹水和惡性腹水中的意義，我們分析了瘦素在30例惡性腹水和肝硬化腹水中的表達水平，幫助了解其在兩種疾病中表達的差異和臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例選擇來源于我院2008年5月至2009年9月，肝硬化腹水患者30例，其中男20例，女10例，平均(50.4±15.4)歲，惡性腹水患者30例，其中男19例，女11例，平均(54.5±15.3)歲，其中包括結腸癌、腹膜惡性間皮瘤、胃癌、卵巢腫瘤，胰頭癌、肝癌等，腫瘤患者多為晚期患者，由胃腸鏡、腹腔探察等手段，通過病理活檢確診或通過影象學(B超，CT，Pet-CT等)臨床確診。

1.2 方法 血清和腹水瘦素測定:取受試者清晨空腹血清4 ml取惡性腹水和肝硬化腹水患者腹水5 ml，靜置30 min后離心取上清，-80℃ 保存備檢。應用人瘦素酶聯免疫吸附測定(ElISA)試劑盒測定血清和腹水瘦素水平。

1.3 統計學方法 采用數據用SPSS 11.0軟件進行分析，計量資料均數用均數±標準差(±s)表示，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

本研究中，肝硬化腹水患者未進行Child-Pugh等分級，所有的病例肝硬化腹水和腫瘤患者年齡大致相當，無明顯統計學差異，惡性腹水男女比例與肝硬化腹水患者男女比例也無明顯統計學差異，肝硬化腹水患者血清瘦素水平高于惡性腹水血清瘦素水平(P＜0.05)，肝硬化腹水瘦素水平高于惡性腹水患者，但無統計學意義。惡性腹水患者腹水瘦素水平高于血清腹水水平(P＜0.05)。

表1 Leptin在惡性腹水和肝硬化腹水中的表達

肝硬化腹水患者血清瘦素水平高于惡性腹水血清瘦素水平有統計學意義*P＜0.05

3 討論

瘦素的主要來源是白色脂肪組織，其具體調控食欲、調節能量消耗等作用，除全脂肪組織以外，多種組織，器官可以產生瘦素，如骨，軟骨組織、胃黏膜等均可以分泌瘦素。研究顯示，活化的肝星狀細胞(HSCs)也能分泌瘦素，瘦素在肝硬化的發病中可能伴有重要角色［1］。

本研究發現肝硬化腹水患者血清瘦素水平高于惡性腹水血清瘦素水平差異有統計學意義，既往已有研究證實肝硬化患者血清瘦素水平顯著高于正常對照組，血清瘦素水平與肝功能異常呈現出正相關。并有報道肝硬化失代償期患者，經過抗炎治療后，血清和腹水的瘦素水平明顯下降。提示瘦素水平與細菌感染和內毒素血癥等相關［1］。與本研究結果一致。一方面，肝硬化可促進血清瘦素升高。而血清瘦素升高原因有以下幾個原因:①肝硬化患者可以伴有腎功能受損，有效腎循環血量不足，致使瘦素在肝臟代謝和腎臟排除減少。②肝硬化腹水合并感染，在炎性細胞因子作用下脂肪組織產生瘦素增多，刺激了瘦素的分泌。③誘發和活化的肝星狀細胞相應分泌瘦素也增加［2］，另一方面，瘦素的升高可能促進肝纖維化。瘦素與肝纖維化發生關系密切，其可能是肝纖維化的發生的重要因素之一，其信號轉導途徑如JAK-STAT途徑等已成為研究熱點之一［7］，瘦素水平升高可能會上調TGFB，水平而導致肝星狀細胞活化，加強了一些致肝纖維化因子的活性［7］，因此瘦素可能加重肝纖維化程度，從而形成惡性循環。瘦素在Child.Pugh分級C組患者中升高更明顯，同時病毒性肝炎后肝硬化患者體內瘦素水平有升高，可能和肝硬化患者存在營養不良密切相關［8］。

瘦素在腫瘤患者中的表達研究較多，其可能作為一種生長因子，能促進多種腫瘤細胞的生長和增殖，如膽囊癌，前列腺癌、食管癌、結腸癌、胃癌、乳腺癌。此外，其在腫瘤轉移、血管生成等方面具有重要作用［9］。膽囊癌患者血清中及膽汁中瘦素水平較正常人升高，膽囊癌細胞比正常膽囊細胞的瘦素及瘦素受體表達水平升高［9］，瘦素影響人乳腺癌細胞株有絲分裂、DNA復合酶、細胞周期相關蛋白水平及蛋白激酶C(PKC)，可以加速細胞增殖循環的速度，從而促進乳腺癌細胞的增殖。瘦素能夠促進血管內皮細胞增殖，并促進血管的生長，增強腫瘤的侵襲性［10］。

瘦素信號轉導的主要途徑是JAK-STAT(酪氨酸激酶信號轉導轉錄活化因子)，在肺癌組織中瘦素系統可能通過JAK-STAT信號轉導而發揮作用。在胃癌患者中，瘦素的表達與胃癌的發展、浸潤和轉移密切相關。瘦素是一種促血管生成因子，能促進胃癌組織血管生成和增加血管通透性。瘦素能作用于血管內皮細胞上的瘦素相關受體使其磷酸化，從而激活信號轉錄因子STAT3，促進血管內皮細胞增殖，促血管生成。在結腸癌患者中，瘦素通過一系列復雜機制促進結腸癌細胞生長和增殖，并抑制其凋亡。并通過ERK、P38 mAPK和NF-kappaB途徑促進結腸癌細胞株增殖［11-12］。綜上所述，大部分研究表明瘦素在腫瘤組織中表達升高，并參與腫瘤的發生和發展，但本實驗中腫瘤患者血清瘦素相對肝硬化腹水患者表達偏低，可能與這些腫瘤患者多為晚期患者，脂肪組織減少，因而瘦素表達降低，同時本研究需進一步與正常組人群比較，已明確其與正常組相比瘦素的表達情況如何。

肝硬化患者腹水瘦素水平高于惡性腹水患者，但本研究中無統計學意義，不排除與例數少有關，另一方面，由于選入研究例數較少，樣本中選用肝硬化患者未進行分級，惡性腫瘤患者也未按病種分類，不排除對實驗結果有影響。擬進一步擴大樣本量，對肝硬化患者行Child.Pugh分級和對腫瘤患者按病種分類可能有助于研究。

總之，本研究表明，肝硬化腹水患者血清瘦素水平高于惡性腹水血清瘦素水平，暗示了瘦素在肝硬化腹水患者和在惡性腹水患者中扮演重要角色，可能有助于良，惡性腹水患者的鑒別診斷.

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