瘦素在肝硬化和惡性腹水中的表達意義

李曦 李偉 施炳龍

瘦素(Leptin)參與了人體的脂肪代謝和能量代謝過程，是肥胖基因編碼的蛋白質(zhì)，主要由白色脂肪組織合成和分泌。具有調(diào)節(jié)體內(nèi)脂肪儲存量和維持能量平衡的作用。可以用于下丘腦的特異性受體，能抑制食欲，減少能量進食總量，加快能量消耗，抑制脂肪合成，并影響人體體重變化。

瘦素與肝硬化的研究已有報道，肝硬化患者隨著肝功能的惡化，血清Leptin有升高趨勢，肝臟損傷的程度與血清Leptin水平可能密切相關［1，2］。而近年來，研究表明瘦素與腫瘤發(fā)生密切相關，其可能增強腫瘤侵襲力，還可能通過促進血管再生促進腫瘤轉(zhuǎn)移。如瘦素可能通過PI3K/AKT and MEK/ERK信號途徑促進人甲狀腺癌細胞侵襲和轉(zhuǎn)移，能增強前列腺癌的侵襲力，能促進黑色素瘤生長［3，4］等，其也與多種消化道腫瘤發(fā)病密切相關，如其可能與胃腺癌的發(fā)生，發(fā)展相關。體型肥胖的結腸癌患者中，瘦素水平明顯升高［5，6］。為了進一步明確瘦素在肝硬化腹水和惡性腹水中的意義，我們分析了瘦素在30例惡性腹水和肝硬化腹水中的表達水平，幫助了解其在兩種疾病中表達的差異和臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例選擇來源于我院2008年5月至2009年9月，肝硬化腹水患者30例，其中男20例，女10例，平均(50.4±15.4)歲，惡性腹水患者30例，其中男19例，女11例，平均(54.5±15.3)歲，其中包括結腸癌、腹膜惡性間皮瘤、胃癌、卵巢腫瘤，胰頭癌、肝癌等，腫瘤患者多為晚期患者，由胃腸鏡、腹腔探察等手段，通過病理活檢確診或通過影象學(B超，CT，Pet-CT等)臨床確診。

1.2 方法 血清和腹水瘦素測定:取受試者清晨空腹血清4 ml取惡性腹水和肝硬化腹水患者腹水5 ml，靜置30 min后離心取上清，-80℃ 保存?zhèn)錂z。應用人瘦素酶聯(lián)免疫吸附測定(ElISA)試劑盒測定血清和腹水瘦素水平。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用數(shù)據(jù)用SPSS 11.0軟件進行分析，計量資料均數(shù)用均數(shù)±標準差(±s)表示，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

本研究中，肝硬化腹水患者未進行Child-Pugh等分級，所有的病例肝硬化腹水和腫瘤患者年齡大致相當，無明顯統(tǒng)計學差異，惡性腹水男女比例與肝硬化腹水患者男女比例也無明顯統(tǒng)計學差異，肝硬化腹水患者血清瘦素水平高于惡性腹水血清瘦素水平(P＜0.05)，肝硬化腹水瘦素水平高于惡性腹水患者，但無統(tǒng)計學意義。惡性腹水患者腹水瘦素水平高于血清腹水水平(P＜0.05)。

表1 Leptin在惡性腹水和肝硬化腹水中的表達

肝硬化腹水患者血清瘦素水平高于惡性腹水血清瘦素水平有統(tǒng)計學意義*P＜0.05

3 討論

瘦素的主要來源是白色脂肪組織，其具體調(diào)控食欲、調(diào)節(jié)能量消耗等作用，除全脂肪組織以外，多種組織，器官可以產(chǎn)生瘦素，如骨，軟骨組織、胃黏膜等均可以分泌瘦素。研究顯示，活化的肝星狀細胞(HSCs)也能分泌瘦素，瘦素在肝硬化的發(fā)病中可能伴有重要角色［1］。

本研究發(fā)現(xiàn)肝硬化腹水患者血清瘦素水平高于惡性腹水血清瘦素水平差異有統(tǒng)計學意義，既往已有研究證實肝硬化患者血清瘦素水平顯著高于正常對照組，血清瘦素水平與肝功能異常呈現(xiàn)出正相關。并有報道肝硬化失代償期患者，經(jīng)過抗炎治療后，血清和腹水的瘦素水平明顯下降。提示瘦素水平與細菌感染和內(nèi)毒素血癥等相關［1］。與本研究結果一致。一方面，肝硬化可促進血清瘦素升高。而血清瘦素升高原因有以下幾個原因:①肝硬化患者可以伴有腎功能受損，有效腎循環(huán)血量不足，致使瘦素在肝臟代謝和腎臟排除減少。②肝硬化腹水合并感染，在炎性細胞因子作用下脂肪組織產(chǎn)生瘦素增多，刺激了瘦素的分泌。③誘發(fā)和活化的肝星狀細胞相應分泌瘦素也增加［2］，另一方面，瘦素的升高可能促進肝纖維化。瘦素與肝纖維化發(fā)生關系密切，其可能是肝纖維化的發(fā)生的重要因素之一，其信號轉(zhuǎn)導途徑如JAK-STAT途徑等已成為研究熱點之一［7］，瘦素水平升高可能會上調(diào)TGFB，水平而導致肝星狀細胞活化，加強了一些致肝纖維化因子的活性［7］，因此瘦素可能加重肝纖維化程度，從而形成惡性循環(huán)。瘦素在Child.Pugh分級C組患者中升高更明顯，同時病毒性肝炎后肝硬化患者體內(nèi)瘦素水平有升高，可能和肝硬化患者存在營養(yǎng)不良密切相關［8］。

瘦素在腫瘤患者中的表達研究較多，其可能作為一種生長因子，能促進多種腫瘤細胞的生長和增殖，如膽囊癌，前列腺癌、食管癌、結腸癌、胃癌、乳腺癌。此外，其在腫瘤轉(zhuǎn)移、血管生成等方面具有重要作用［9］。膽囊癌患者血清中及膽汁中瘦素水平較正常人升高，膽囊癌細胞比正常膽囊細胞的瘦素及瘦素受體表達水平升高［9］，瘦素影響人乳腺癌細胞株有絲分裂、DNA復合酶、細胞周期相關蛋白水平及蛋白激酶C(PKC)，可以加速細胞增殖循環(huán)的速度，從而促進乳腺癌細胞的增殖。瘦素能夠促進血管內(nèi)皮細胞增殖，并促進血管的生長，增強腫瘤的侵襲性［10］。

瘦素信號轉(zhuǎn)導的主要途徑是JAK-STAT(酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導轉(zhuǎn)錄活化因子)，在肺癌組織中瘦素系統(tǒng)可能通過JAK-STAT信號轉(zhuǎn)導而發(fā)揮作用。在胃癌患者中，瘦素的表達與胃癌的發(fā)展、浸潤和轉(zhuǎn)移密切相關。瘦素是一種促血管生成因子，能促進胃癌組織血管生成和增加血管通透性。瘦素能作用于血管內(nèi)皮細胞上的瘦素相關受體使其磷酸化，從而激活信號轉(zhuǎn)錄因子STAT3，促進血管內(nèi)皮細胞增殖，促血管生成。在結腸癌患者中，瘦素通過一系列復雜機制促進結腸癌細胞生長和增殖，并抑制其凋亡。并通過ERK、P38 mAPK和NF-kappaB途徑促進結腸癌細胞株增殖［11-12］。綜上所述，大部分研究表明瘦素在腫瘤組織中表達升高，并參與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，但本實驗中腫瘤患者血清瘦素相對肝硬化腹水患者表達偏低，可能與這些腫瘤患者多為晚期患者，脂肪組織減少，因而瘦素表達降低，同時本研究需進一步與正常組人群比較，已明確其與正常組相比瘦素的表達情況如何。

肝硬化患者腹水瘦素水平高于惡性腹水患者，但本研究中無統(tǒng)計學意義，不排除與例數(shù)少有關，另一方面，由于選入研究例數(shù)較少，樣本中選用肝硬化患者未進行分級，惡性腫瘤患者也未按病種分類，不排除對實驗結果有影響。擬進一步擴大樣本量，對肝硬化患者行Child.Pugh分級和對腫瘤患者按病種分類可能有助于研究。

總之，本研究表明，肝硬化腹水患者血清瘦素水平高于惡性腹水血清瘦素水平，暗示了瘦素在肝硬化腹水患者和在惡性腹水患者中扮演重要角色，可能有助于良，惡性腹水患者的鑒別診斷.

［1］梁堅，周宇，祝斌，等.肝硬化并自發(fā)性腹膜炎患者瘦素的變化及臨床意義.細胞與分子免疫學雜志，2010，26(7):699-700.

［2］李平.肝硬化患者血清中瘦素及可溶性瘦素受體的臨床研究.中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2010，12(10):58-59.

［3］Samuel-Mendelsohn S，Inbar M，Weiss-Messer E，et al.Leptin signaling and apoptotic effects in human prostate cancer cell lines.Prostate，2011，71(9):929-45.

［4］Cheng SP，Yin PH，Hsu YC，et al.Leptin enhances migration of human papillary thyroid cancer cells through the PI3K/AKT and MEK/ERK signaling pathways.Oncol Rep，2011，26(5):1265-1271.

［5］Zhao L，Shen ZX，Luo HS，et al.Possible involvement of leptin and leptin receptor in developing gastric adenocarcinoma.World J Gastroenterol，2005，11(48):7666-70.

［6］Stachowicz M，Mazurek U，Nowakowska-Zajdel E，et al.Leptin and its receptors in obese patients with colorectal.cancer.J Biol Regul Homeost Agents，2010，24(3):287-95.

［7］張杰，曾斌.瘦素、轉(zhuǎn)化生長因子β與肝纖維化關系研究進展.中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2010，11(12):129-131.

［8］張宏力，趙東強，王和.瘦素與肝硬化.臨床薈萃，2009，24(8):729-731.

［9］李勇，張小文，鄒浩，等.膽囊癌患者血清及膽汁瘦素水平測定及相關性分析.云南醫(yī)藥，2009，30(6):628-630.

［10］范杰，劉冰.瘦素及其受體與乳腺癌相關性研究進展.陜西醫(yī)學雜志，2010，11(39):1534-1535.

［11］張文萍，柯楠，李繼昌.瘦素及其受體在胃癌中的表達及意義.中國誤診學雜志，2006，6(9):1634-1636.

［12］王靜雯，景洪標，鄭金鋒.瘦素與結直腸癌的關系.國際病理科學與臨床雜志，2010，30(1):58-60.