吡美莫司乳膏聯合羥氯喹片治療扁平苔癬的療效及安全性觀察

解 方，趙梓綱，趙 華（解放軍總醫院皮膚科，北京 100853）

扁平苔癬是一種發生于皮膚、毛囊、黏膜和指（趾）甲常見的慢性炎癥性疾病，病因不明，其皮損通常為紫紅色多角形瘙癢性扁平丘疹[1]。對于扁平苔癬的主要治療方法包括：局部外用糖皮質激素如曲安奈德、糠酸莫米松，免疫調節藥物如他克莫司[2]、吡美莫司[3]，局部照射窄譜紫外線[4]、二氧化碳激光[5]，系統應用糖皮質激素、維甲酸類藥物[6]，國外也有應用新型生物制劑阿達木單抗治療扁平苔癬的報道[7]。但單純外用藥物及光照治療的起效較慢，且達到完全緩解時間較長，而系統用藥副作用大且停藥易復發，新型的生物制劑價格昂貴，限制了其廣泛應用于臨床。為了尋找安全、有效的治療方法，我科采用外用1%吡美莫司乳膏聯合口服羥氯喹片治療扁平苔癬，取得了良好的療效，報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料

入選標準：年齡20歲以上，病程1個月 ～ 5年。排除標準：1）入選前2周內有局部外用藥物史者；2）有肝、腎等功能損害或有其他嚴重系統性疾病者；3）有系統使用免疫抑制劑及糖皮質激素史者；4）孕婦或哺乳期婦女；5）有試驗藥物過敏者；6）除外大皰性扁平苔癬等變異型及重型。

根據入選與排除標準，選取我院門診2008年10月– 2011年5月經臨床或病理確診的114例扁平苔癬患者，其中，男性49例，女性65例。發病部位：全身泛發18例，累及頭面部13例，軀干19例，四肢25例，其中，伴發口腔黏膜損害12例，伴發甲損害7例。將所有患者隨機分為聯合治療組、吡美莫司組、羥氯喹組，三組患者的平均年齡分別為（41.52±12.55）歲、（44.20±12.44）歲、（49.00±14.49）歲，平均病程分別為（23.04±15.94）月、（19.68±17.31）月、(22.64±16.82)月，三組患者的年齡、病程及皮損的嚴重程度均具有可比性。

1.2 治療方法

采用開放性實驗方法，聯合治療組給予外用1%吡美莫司乳膏，bid，同時口服羥氯喹片0.2 g，qd；吡美莫司組單純外用1%吡美莫司乳膏，bid；羥氯喹組單純口服羥氯喹片0.2 g，qd；療程均為8周。

1.3 療效判定標準

根據國內外常用扁平苔癬療效判定標準[8]，痊愈：皮膚損害全部消退，自覺癥狀完全消失；顯效：皮膚損害消退 ＞ 70%，僅有少許白色條紋，自覺癥狀減輕；好轉：皮膚損害消退30% ～ 70%，白色條紋減少，自覺癥狀減輕；無效：皮膚損害消退 ＜ 30%或病情無變化，自覺癥狀無明顯改善。總有效率=（痊愈+顯效）/總例數×100%。

1.4 統計學方法

應用SPSS13.0軟件包進行統計學分析，治療后三組間總有效率的比較應用卡方檢驗。

2 結果

2.1 臨床療效

經8周治療后，三組患者療效比較，χ2= 9.18，P ＜ 0.05，差異有統計學意義，具體見表1。聯合治療組療效優于吡美莫司組（P ＜ 0.05），也優于羥氯喹組（P ＜ 0.05）。

表1 不同組別治療8周后的療效比較. 例數（%）Tab 1 Effect of three groups after treatment for 8 weeks.case(%)

2.2 不良反應

外用1%吡美莫司乳膏后，聯合治療組和吡美莫司組中分別有3例、2例患者局部皮膚出現發紅、輕度燒灼感，未予特殊處理，均于數小時后癥狀消失。口服小劑量羥氯喹片后，聯合治療組及羥氯喹組中各有1例患者出現輕微胃腸道不適癥狀。

3 討論

扁平苔癬的病因及其發病機制目前尚無定論。有研究認為其發病是T細胞介導的免疫反應[9]，病變的組織內有大量CD4+和CD8+的淋巴細胞[10]。

吡美莫司是一種免疫調節劑，是由鏈霉素產生的子囊霉素的半成品，具有大環內酯類的結構，外用制劑為1%的乳膏。其通過抑制細胞增殖的信號傳導通路，選擇性的抑制鈣依賴性鈣調神經磷酸酶，阻斷T細胞的早期細胞因子轉錄從而抑制T細胞的活化。毫微克水平的吡美莫司即可抑制T細胞的IL-2和IFN-γ合成，還可抑制IL-4和IL-10的合成[11]，還可減少FAS基因的表達，從而抑制其介導的細胞凋亡[12]。此外，在體外實驗中，吡美莫司還能夠抑制抗原或IgE刺激的肥大細胞釋放炎癥性細胞因子和炎癥介質[13-14]。1%吡美莫司乳膏的親脂性較強，與皮膚有更強的親和力，外用后血藥濃度很低（＜ 0.5 mg·mL-1），無藥物蓄積現象[11]。國外已有外用1%吡美莫司乳膏治療口腔扁平苔癬的研究報道[15-16]，因其起效較快而取得了良好的療效，患者對外用1%吡美莫司乳膏耐受性好，無不良反應的報道，但停藥或減量后皮疹易復發。

羥氯喹是治療扁平苔癬的傳統用藥，其藥理作用與其結構中的4-氨基化合物作用有關。羥氯喹可以減少細胞因子IL-2等的釋放，從而抑制T淋巴細胞的活性，抑制免疫反應。同時，還具有穩定溶酶體，抑制炎性介質的激活及抑制紫外光誘發的炎癥反應的作用，早已應用于扁平苔癬的治療[17]，但單純采用小劑量不能達到良好的治療效果，病損面積能明顯縮小，但要達到完全控制病情比較困難，且長期大劑量使用會引起肝損傷、白細胞減少及視網膜病變等不良反應。目前，單純外用或口服藥物治療難以達到理想的治療效果。

本研究采用口服小劑量羥氯喹聯合外用1%吡美莫司乳膏治療扁平苔癬，并與單純外用吡美莫司乳膏及單純口服羥氯喹的治療進行對比。研究結果顯示，單純外用吡美莫司乳膏及單純口服小劑量羥氯喹對于治療扁平苔癬均有一定的療效，但聯合治療的總有效率達92.1%，高于單純外用吡美莫司組及單純口服羥氯喹組，且不良反應輕微，僅為輕度的皮膚刺激癥狀和輕微的胃腸道不適癥狀。聯合治療組患者的皮損消退迅速且顯著，對于口腔黏膜的皮損亦有良好療效。本研究結果表明，外用吡美莫司乳膏聯合口服羥氯喹治療扁平苔癬具有起效快、療效顯著的特點，同時可減少羥氯喹的口服用量，副作用較小，安全性較高，費用相對較低。