唑來膦酸與阿侖膦酸鈉治療Ⅰ型骨質疏松癥的臨床對比研究

蔡尾玉，蔣煜文，徐紅（1.廣東佛山市順德區第一人民醫院藥劑科，廣東佛山52800；2.廣東佛山市順德區第一人民醫院骨科一區，廣東佛山 52800；.廣東佛山市順德區第一人民醫院信息科，廣東佛山52800）

骨質疏松癥（Osteoporosis，OP）是一種以骨量低下、骨微結構破壞而導致骨脆性增加、易發生骨折為特征的全身性骨病[1]。原發性OP又分為絕經后OP（Ⅰ型）、老年性OP（Ⅱ型）和特發性OP（包括青少年型）3種[2]。婦女絕經后卵巢功能減退，骨組織失去雌激素的保護作用，骨丟失加速。前3年骨丟失速度最快，當骨量減少、骨密度（BMD）值低于骨峰值2.5標準差（SD）時即為Ⅰ型OP（亦稱絕經后OP，簡稱PMOP）[2]。隨著老齡化社會的到來，PMOP患者越來越多，研究抗OP藥具有重要的臨床意義。

雙膦酸鹽類藥是治療OP的主要藥物，臨床前體內、外試驗顯示，唑來膦酸是目前藥理活性最強的雙膦酸鹽[3]。它是一種高效的破骨細胞骨吸收抑制劑，是唯一在PMOP婦女中被證實有效的靜脈用第3代含氮雙膦酸鹽，主要通過抑制甲羥戊酸通路、抑制破骨細胞的形成及破骨細胞介導的骨吸收，從而誘導破骨細胞凋亡[4]。而阿侖膦酸鈉是防治OP的經典用藥，其經歷了長期及大樣本的臨床研究，在安全性和有效性方面具有最豐富的循證醫學證據[5]，成為有“金標桿”之稱的抗骨吸收藥的最常用對照藥物。本研究通過唑來膦酸與阿侖膦酸鈉治療PMOP的臨床對比，評價2種藥物的療效并監測其安全性（此課題為2011年度佛山市衛生局醫學科研立項，項目編號：2011486）。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本次入選的100例患者均為我院老年科和骨科門診及病房2010年8月－2011年2月收治的PMOP患者，通過查隨機表分成A、B組，各50例。入選標準：符合世界衛生組織（WHO）OP診斷標準，即腰椎L1～4或髖部骨密度T值≤－2.5，或有脆性骨折史。排除標準：（1）患有肝病、腎病、胃十二指腸潰瘍、甲狀旁腺功能亢進、糖尿病、軟骨癥、類風濕性關節炎、多發性骨髓瘤等相關疾病；（2）服用皮質類固醇、降鈣素、活性、維生素D、性激素等可能影響骨代謝的藥物；（3）婦科惡性腫瘤史；（4）嚴重心血管疾病史。2組患者一般資料經t檢驗，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

表1 2組患者一般資料比較（±s ）Tab 1 Comparison of general information of the patients between 2groups（±s ）

表1 2組患者一般資料比較（±s ）Tab 1 Comparison of general information of the patients between 2groups（±s ）

指標年齡/歲絕經年限/年腰椎B M D/g·c m-2髖部B M D/g·c m-2既往骨折率/%A組62.5±3.912.0±4.00.732±0.0170.722±0.01348.75 B組63.3±3.512.1±3.00.735±0.0120.725±0.00949.60 P＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05＞0.05

1.2 給藥方法

A組靜脈滴注唑來膦酸注射液5 mg，每年1次，共2次，每次滴注至少15 min以上，用藥前水化500 mL，其中腎臟肌酐清除率＞35 mL·min－1的患者不能用唑來膦酸注射液；B組口服阿侖膦酸鈉70mg，每周1次，清晨空腹服用，同時飲用清水200 mL以上，服藥后30 min內不能臥床，取坐位或活動站立位，期間不能進食。2組均補充碳酸鈣D3600 mg·d－1，餐前服用，每日1次。因立項2年內需結題，故定療程為18個月，并完成隨訪。

1.3 觀察指標

1.3.1 常規試驗檢查。采用日本Hitachi 7600-210 Automatic Analyzer于治療前及治療后6、12、18個月時分別進行血、尿常規、肝腎功能等生化檢測。

1.3.2 疼痛及功能評定。于治療前及治療后6、12、18個月時根據Oswestry功能障礙指數（ODI指數）[6]評定患者疼痛和功能改善程度，ODI評分中最低分為0分，代表無日常活動功能障礙；最高分為100分，代表日常活動完全不能自理。

1.3.3 BMD測量。所有患者均采用我院雙能X線骨密度儀（GE Lunar Prodigy），分別于治療前及治療后12、18個月測定腰椎、髖部BMD值。

1.3.4 安全性指標。記錄不良反應及新發骨折等。

1.4 統計學處理

本研究采用SPSS 16.0軟件進行數據統計分析，表中數據用±s表示，同組、組間比較均采用t檢驗。若概率P≤0.05，則認為差異有統計學意義。

2 結果

2組治療前、后生化指標的變化，除治療12、18個月后堿性磷酸酶（ALP）變化差異有統計學意義（P＜0.05）外，血肌酐（Cr）、血尿素氮（BUN）、血鈣（Ca2+）差異均無統計學意義（P＞0.05）；2組治療前、后ODI評分差異均有統計學意義（P＜0.05），且治療12、18個月后2組間比較差異均有統計學意義（P＜0.05）；2組治療18個月后腰椎、髖部BMD值都有明顯上升，與治療前比較差異有統計學意義（P＜0.05），治療18個月后腰椎BMD值組間比較差異有統計學意義（P＜0.05），但髖部BMD值組間比較差異無統計學意義（P＞0.05），詳見表2～表4。

不良反應及新發骨折方面，A組有6例患者出現發熱、疼痛等輕、中度流感樣癥狀，經對癥治療，3 d內緩解；B組有5例出現腹脹、反酸等輕度胃腸道反應，2例發生新發骨折。

表2 2組患者治療前、后生化指標比較Tab 2 Comparison of biochemical indexes between 2groups before and after treatment

表3 2組患者治療前、后ODI評分比較Tab 3 Comparison of ODI score between 2 groups before and after treatment

表4 2組患者治療前、后腰椎、髖部BMD值比較Tab 4 Comparison of BMD of lumbar vertebra and coxa between 2groups before and after treatment

3 討論

從患者治療前、后生化指標的變化，可清晰地看到血鈣少量降低，骨轉換生化標記物ALP明顯減少，這些都提示2種藥在體內抑制破骨細胞的骨吸收和降低骨轉換方面有很好的效果；從BMD上看，2種藥均明顯提高PMOP患者腰椎、髖部等部位的BMD，尤其是腰椎部位更顯著；患者治療前、后血尿常規檢測均正常，肝、腎功能也無異常改變，在治療過程中沒有出現如罕見的下頜壞死、心房纖顫等嚴重不良反應，這些都說明2種藥治療PMOP是安全、有效的。

從疼痛及功能改善上看，ODI改善程度2組分別接近60和47，即疼痛和功能都有大幅度的改善。治療OP的重要目標就是要減輕患者痛苦和改善其生活質量，2種藥對PMOP患者均具有很好的治療作用，其中A組療效優于B組。

口服阿侖膦酸鈉過程比較煩瑣，且有胃腸道反應，在治療過程中B組有3例患者依從性較差，中間會漏服或自行停藥，這也是導致B組發生2例新發骨折的間接原因之一。這情況正與Saag等人研究結果相吻合，即66.4%的患者更傾向于選擇每年1次靜脈注射唑來膦酸[7]，而且唑來膦酸對腰椎部位BMD升值更加顯著。綜合各項指標和依從性來看，唑來膦酸比阿侖磷酸鈉在治療PMOP方面更為理想。

[1]World Health Organization.Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal oseoporosis.Report of a WHO Study Group[R].WHO，Geneva（WHO technical report series 843），1994：1-129.

[2]中華醫學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會.原發性骨質疏松癥診療指南（討論稿）[J].中華全科醫師雜志，2006，5（8）：455.

[3]Mundy GR，Yoneda T，Hiraga T.Preclinical studies with zoledronic acid and other bisphosphonates：impact on the bone microenvironment[J].Semin Oncol，2001，28（2 Suppl 6）：35.

[4]Coxon FP，Helfrich MH，Van’t Hof R，et al.Protein geranylgeranylation is required for osteoclast formation，function，and survival：inhibition by bisphosphonates and GGTI-298[J].J Bone Miner Res，2000，15（8）：1467.

[5]Papapoulos SE，Quandt SA，Liberman UA，et al.Meta-analysis of the efficacy of alendronate for the prevention of hip fractures in postmenopausal women[J].Osteoporos Int，2005，16（5）：468.

[6]鄭光新，趙曉鷗，劉廣林，等.Oswestry功能障礙指數評定腰痛患者的可信性[J].中國脊柱脊髓雜志，2002，12（1）：13.

[7]Saag K，Lindsay R，Kriegman A，et al.A single zoledronic acid infusion reduces bone resorption markers more rapidly than weekly oral alendronate in postmenopausal women with low bone mineral density[J].Bone，2007，40（5）：1238.