質子泵抑制劑注射劑型的穩定性和安全性

丁慶明, 陸進

中日友好醫院藥學部 北京 100029

自20世紀80年代中期，首個質子泵抑制劑(Proton Pump Inhibitors，PPIs)奧美拉唑上市后，先后有蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑和埃索美拉唑[1]在我國上市銷售，除雷貝拉唑，其它4種藥物都有注射劑型。由于注射劑型的PPIs產品起效快、療效肯定，已經逐漸替代H2受體拮抗劑，成為酸相關性疾病如消化性潰瘍(包括預防應激性潰瘍)、胃食管反流病(包括反流性食管炎)、胃泌素瘤、部分功能性消化不良等的主要治療藥物，臨床使用日益廣泛，住院患者主要使用注射劑型，但由于PPIs的理化特點和注射劑型的制劑特點，需要關注其稀釋后的穩定性和血管刺激等安全問題。

1 PPIs的藥動學、藥效學特點和劑型選擇

PPIs的作用部位是胃黏膜壁細胞分泌胃酸的H+K+-ATP酶，但不能通過和胃的直接接觸發揮療效，不論口服吸收入血，還是靜脈給藥，都需要經血液循環，當PPIs到達胃壁細胞后，在酸性pH環境下解離為次磺酰胺，后者再與H+K+-ATP酶(質子泵)上的半胱氨酸SH基團結合發生反應，反應形成的復雜的化合物長期抑制胃酸分泌[2,3]。PPIs本身對酸不穩定，直接口服會被胃酸破壞，必須采用腸溶劑型以確保在胃內不降解，由于生物藥劑學和藥理機制特點使口服PPIs起效慢(平均1～5h)。臨床上為快速達到治療效果，多采用靜脈滴注給藥；在需要即刻發揮抑酸療效時(如上消化道出血)，可選擇靜脈注射(推注)；有時為了得到持續的抑酸效果，可采用持續緩慢泵入，連續滴注數小時，甚至更長時間。同靜脈滴注(或推注)相比，口服給藥除了起效慢，也常常不能達到持續抑酸的效果，因此對住院患者而言，臨床上更青睞PPIs注射劑的使用。

2 PPIs注射劑型的穩定性研究

2.1 水溶性和理化性質 所有PPIs都有水溶性差、理化性質不穩定的特點，常見的PPIs注射劑中均含有調節pH的氫氧化鈉，以保證稀釋后溶液呈堿性。不同溶媒的pH值范圍不同(中華人民共和國藥典：2010年版規定0.9%氯化鈉注射液pH值為4.5～7.0，5%葡萄糖注射液pH值為3.2～6.5)[4]，加入PPIs后溶液的pH有差異，PPIs配制后的穩定性也不同。以奧美拉唑(商品名：洛賽克)為例，在2011年2月更新的產品說明書中提及：使用生理鹽水稀釋后，可在12h內使用，如果使用5%葡萄糖，應該在6h內使用。國內針對PPIs穩定性的研究[5～11]，主要涉及奧美拉唑、泮托拉唑和蘭索拉唑。

2.2 pH值 用生理鹽水或5%葡萄糖稀釋40mg洛賽克后，稀釋液的pH值分別為9.89和9.50，稀釋后的奧美拉唑溶液濃度在4h內無明顯變化，進一步的試驗中，通過調節配制后的溶液pH值發現，當pH值低于7.0時易出現變色及棕色沉淀，pH7.0的溶液，在接近4h時，溶液顏色出現變化，只有pH值為8.0的溶液才能保證4h內各項觀察指標均無顯著變化[5]。

2.3 溶媒選擇與穩定性 一項考察泮托拉唑鈉在其專用溶媒、生理鹽水和5%葡萄糖中穩定性的研究中[6]，考察了配制后室溫放置0～6h內，不同稀釋液澄清度(含顏色)、pH值、藥物含量及有關物質的變化情況：使用專用溶媒溶解后6h內未出現顏色變化，使用生理鹽水溶解后6h時有微渾情況，而使用5%葡萄糖溶解后2h即出微渾黃色，隨后顏色進一步加深；使用專用溶媒、生理鹽水和5%葡萄糖溶解泮托拉唑，6h后泮托拉唑的含量分別下降0.8%、1.2%和1.6%，同時溶液中有關物質含量分別增加至0.05%、0.45%和0.74%。來自泮托拉唑生產廠家較早期的研究[7]表明，該廠注射用泮托拉唑鈉在氯化鈉注射液中穩定性較好，配制后3h溶液顏色無變化，含量只降低1.7%，如果用10%葡萄糖配制后2h即可觀察到顏色變黃(仍澄清)，3h時含量降低9.2%，而用葡萄糖氯化鈉配制1h后，除溶液顏色變黃之外同時出現微混濁，3h時含量降低9.0%，提示泮托拉唑不宜使用葡萄糖(或葡萄糖氯化鈉)注射液稀釋；該研究同時考察了配制后溶液的pH值變化，生理鹽水(pH6.13)配制后0～3h，pH值由8.82降低至8.79，10%葡萄糖(pH3.67)配制后pH值由7.62降低至7.48，對比穩定性數據，可見弱堿環境還不足以保證泮托拉唑的穩定性。

楊艷等[8]的試驗中，用生理鹽水稀釋蘭索拉唑，室溫下6h內基本穩定(含量下降0.4%)，12h含量下降1.4%，外觀無變化，如使用10%葡萄糖、5%葡萄糖氯化鈉和5%葡萄糖稀釋，則含量分別降至97.5%、97.6%和98.0%，盡管含量下降不明顯，但4～6h后，三種稀釋液的顏色均呈現為微黃色或淺黃色，12h時顏色進一步加深，研究者建議最好用生理鹽水稀釋，配制后4h內使用。國外蘭索拉唑產品說明書(商品名：PREVACID)[9]對溶媒要求為：可使用生理鹽水、林格液、5%葡萄糖(均為美國藥典標準)稀釋，稀釋后可分別保存24h(生理鹽水)和12h(林格、5%葡萄糖)，但靜脈滴注時也需要使用1.2μm的過濾器。而國產不同廠家產品說明書中對是否需要使用過濾器的規定不同，山東羅欣藥業有限公司注射用蘭索拉唑[10]說明書規定：只能用生理鹽水稀釋，靜滴使用時應配有孔徑為1.2μm的過濾器，以去除輸液過程中可能產生的沉淀物，這些沉淀物有可能引起小血管栓塞而產生嚴重后果，而南京奧賽康醫藥集團注射用蘭索拉唑(商品名：奧維加)[11]中并未提及有關過濾器的內容，兩者差異是否和輔料有關(山東產品輔料為：葡甲胺、甘露醇、亞硫酸氫鈉、依地酸二鈉；南京產品的輔料為：甘露醇和適量氫氧化鈉)不得而知。

國內還未見埃索美拉唑注射劑的穩定性研究報道，根據中文說明書[12](商品名：耐信，生產廠家：阿斯利康)：同時適用于靜脈注射和靜脈滴注，前者用5mL的生理鹽水稀釋后靜脈注射時間應至少在3min以上，后者用100mL生理鹽水稀釋后在30min內滴注，兩種稀釋方式后的稀釋液均可在12h內使用(保存在30℃以下)，但中文說明書強調了埃索美拉唑只能用生理鹽水稀釋；但阿斯利康在美國上市的注射用埃索美拉唑(商品名：Nexium)的處方資料[13]，埃索美拉唑可使用生理鹽水、乳酸林格液和5%葡萄糖注射液稀釋，但稀釋后的室溫(30℃)下的保存時間不同，前二者可保存12h，用葡萄糖注射液稀釋只能保存6h。現在還不清楚配制方法的差異使用與制劑輔料是否有關。

3 不同給藥途徑的PPIs注射劑配制方法不同

市場上PPIs注射劑分兩種推薦給藥途徑——靜脈滴注和靜脈注射(緩慢推注)，主要差異是輔料含量不同：(1)靜脈滴注劑型為保證稀釋后穩定性，加入緩沖堿性成分較多，如果只使用10mL溶媒稀釋，稀釋液的pH值在11左右，血管刺激性大，不能直接用于靜脈注射(推注)，必須進一步稀釋為100mL液體，pH值降低至9～10；(2)靜脈注射劑型的緩沖堿性成分添加量少，用10mL溶媒稀釋后的pH值在10左右，可直接用于靜脈推注而不引起明顯的血管刺激征，但如果稀釋為靜脈滴注液體量(100mL或更多)后pH值將降低至9以下，不能保證數小時內的穩定性。

4 PPIs臨床使用風險

盡管生產廠家通過添加輔料，增加了PPIs稀釋后的穩定性，但臨床上仍不時見到配制后的PPIs產品顏色變化和沉淀的情況，相關文獻報道較多。除了產品質量不穩定之外，主要問題來自臨床使用中的操作不當：溶媒選擇不當、配制后保存不當、“串輸”中未用空白液體沖洗輸液管路等。

5 PPIs使用提示

PPIs并不屬于美國醫療安全協會(The Institute for Safe Medication Practices，ISMP)2008年最新修訂公布的高危藥品目錄(包含19類高危藥物和13個高危藥物品種)范疇[14]，但考慮到PPIs的臨床使用廣泛、使用量大，特別是自2011年7月1日開始，“北京市基本醫療保險工傷保險和生育保險藥品目錄”進一步放寬了一些PPIs品種的臨床適應證，注射劑可以用于預防應激性潰瘍(乙類)，可以預測PPIs注射劑的使用量將有很大的增加，出于理化穩定性的考慮，今后需要關注PPIs注射劑的溶媒選擇和給藥方式的優化，以保證使用安全。

在臨床使用中應關注以下幾點：(1)靜脈給藥方式不同：使用前應區分具體藥品的靜脈給藥方式，明確是供靜脈滴注還是供靜脈注射使用，兩者稀釋方法和給藥方法均不同；(2)溶媒選擇：根據國內產品說明書，所有四種PPIs注射劑中，只有阿斯利康生產的奧美拉唑注射劑(商品名：洛賽克)可使用5%葡萄糖稀釋，其他PPIs只能使用生理鹽水稀釋；(3)稀釋后保存時間：稀釋后可室溫保存，但應避光，同時應注意稀釋后的保存時間不同，奧美拉唑(國產品牌)4h，奧美拉唑(洛賽克)12h，泮托拉唑4h，蘭索拉唑24h(為國外數據，國內未提供該項數據)，埃索美拉唑12h；(4)其他問題：蘭索拉唑其他制劑是否需要終端過濾器？需要使用1.2μm終端濾器？所有PPIs注射劑使用中要密切觀察外觀，一旦出現顏色明顯變化應及時停用。

[1]顧同進,竺越.質子泵抑制劑族的新藥——埃索美拉唑[J].中國臨床藥學雜志,2006,15(2):73-75.

[2]毛熠,佘佳紅,袁伯俊.苯并咪唑類質子泵抑制劑的藥理和臨床研究進展[J].中國新藥雜志,2006,15(1):17-21.

[3]劉洪妹.質子泵抑制劑的藥理作用及臨床應用[J].解放軍醫藥雜志,2011,23(4):33-34.

[4]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典:2010年版.二部[M]北京：中國醫藥科技出版社:928,1012.

[5]李軍,魏慶旺,張鑒.注射用奧美拉唑鈉注射液的穩定性考察[J].中國醫院藥學雜志,2005,25(8):775-6.

[6]王建花,曹玉.注射用泮托拉唑鈉在專用溶媒、0.9%氯化鈉及5%葡萄糖中的穩定性研究[J].臨床合理用藥,2010,3(10):76-77.

[7]黃雪惠,潘福生,謝蓉蓉等.注射用泮托拉唑鈉的配伍穩定性考察[J].中國現代應用藥學雜志,2001,18(10):389-391.

[8]楊艷,李冰,孫英華等.注射用蘭索拉唑與常用輸液的配伍穩定性[J].中國新藥雜志,2007,16(10):794-797.

[9]PREVACID? I.V.(lansoprazole)for Injection[EB/OL].www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/021566s005lbl.pdf,2012-1-12.

[10]山東羅欣藥業有限公司.注射用蘭索拉唑說明書[E B/O L].http://www.luoxin.cn/product_st2.asp?cp_canshu=25&id=1 514&pid=57,2012-1-19.

[11]南京奧賽康醫藥集團.注射用蘭索拉唑(奧維加)說明書[EB/OL].http://www.ask-pharm.com/pro/detail.asp?id=8.2012-1-19.

[12]阿斯利康制藥有限公司.注射用埃索美拉唑鈉說明書[Z].核準日期：2009年3月23日,修改日期：2010年6月22日.

[13]Nexium Prescribing Information[EB/OL]. http://www.drugs.com/pro/nexium.html. 2012-1-19.

[14]胡蕾,金蜀蓉.淺談醫院高危注射藥品的使用與管理[J].藥品評價, 2011,8(12):38-41.