二氟潑尼酯眼用乳液介紹

時正媛，張亞同，胡欣*

1.衛生部北京醫院藥學部，北京 100730；2.沈陽藥科大學藥學院，遼寧 沈陽 110016

眼科術后快速解決炎癥和疼痛非常重要。據統計，美國每年大約有500萬的眼外科手術，其中主要是白內障外科治療和晶狀體置換。盡管有先進的小切口技術和改善的晶狀體乳化法，術后許多患者還是存在一定程度的炎癥。手術創傷會改變血—房水屏障，導致房水內蛋白質泄漏。如果炎癥不及時處理，會干擾視力的恢復，甚至導致嚴重的并發癥，包括疼痛、不適、畏光、角膜水腫和囊樣黃斑水腫(CME)[1,2]。臨床上CME是致盲性黃斑病變之一，能否及時診治對視力預后影響極大[3-5]。因為患者的發病情況很難預知，在美國術后常用甾體激素或非甾體抗炎藥進行局部防治。

2008年6月23日，美國FDA批準由Sirion Therapeutics公司研制的0.05%二氟潑尼酯眼用乳液(Difluprednate, Durezol)上市，用于治療術后局部炎癥和疼痛。二氟潑尼酯(醋酸丁酸二氟強的松龍)是一種潑尼松龍的二氟化的衍生物，有強效的抗炎活性。分子式為C27H34F2O7，相對分子質量為508.56，其結構與其它皮質激素類藥物相似，氟化在碳6位和碳9位，為有效部位[6]。現對其作用機制、藥動學、臨床研究及不良反應等進行綜述。

1 藥理學研究

1.1 作用機制 許多種刺激因子引發的炎癥反應會延緩傷口愈合，皮質激素類藥物能夠抑制這些炎癥反應的發生，減少與炎癥相關的浮腫，纖維素沉積，毛細管膨脹，白細胞遷移，毛細管增殖，成纖維細胞增殖，膠原沉淀和瘢痕形成。目前對眼用皮質激素類藥物的作用機制還不明顯。但通常認為，皮質激素是通過誘導磷酸脂酶A2抑制劑發生作用的。花生四烯酸是通過磷酸脂酶A2從膜磷脂中釋放的。該假設認為這些蛋白質通過阻止炎癥介質的共同前體花生四烯酸的釋放，來控制起作用的炎癥介質如前列腺素和白細胞介素的生物合成。該藥起初為皮膚用藥，作為眼科用藥能快速有效地穿過角膜上皮。然后快速地去乙酰化轉化為一種活性代謝物二氟潑尼松丁酸鹽(DFB)，是強活性的皮質類固醇受體激動劑。這一活性成分會轉化為非活性代謝物[7]。

與其他常用的甾體類眼藥不同的是，二氟潑尼酯不用苯扎氯胺做防腐劑。這種四價銨是一種洗滌劑[8]，通過乳化細胞膜脂質體，破壞細胞壁。苯扎氯胺可破壞淚液膜的穩定性，對角膜和結膜上皮有毒性作用，導致免疫性過敏反應[9]。為避免這些不良反應的發生，二氟潑尼酯用山梨酸做防腐劑，山梨酸對眼部組織的刺激和破壞小[10]。

1.2 藥動學 臨床前藥代動力學和毒性研究表明，0.05%二氟潑尼酯眼用乳液每日給藥4次對眼部無毒性作用。臨床前對房水濃度的研究表明，乳劑比懸濁液的生物利用度高40%。家兔單劑量或多劑量給藥后，二氟潑尼酯經乙酰化并分布于角膜，結膜，虹膜，睫狀體，房水，視網膜，脈絡膜，而在血液中沒有蓄積。

此外，在葡萄膜炎和術后炎癥的動物實驗中，通過改變藥物劑量可改變二氟潑尼酯眼用乳液的抗炎強度。用于輕度炎癥時，0.05%濃度的二氟潑尼酯與0.1%倍他米松磷酸鈉的效果相當，而用于重度炎癥時，比倍他米松的效果更好。

二氟潑尼酯在體內去乙酰化轉化為一種活性代謝物，6-二氟潑尼松-丁酸鹽(DFB)。臨床藥動學研究表明，經眼連續給藥，藥物吸收入血量極少。本藥0.01%或0.05%每次2滴，每天4次給藥，連續7d后血漿中藥物濃度未能達到可檢測值(50ng/mL)。

2 臨床研究

在一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗的研究中[11]，納入眼部手術的438例前房細胞2級或更高(大于10個細胞)的患者，單側眼手術后1天，每天給予二氟潑尼酯2或4次，每次1滴。對照眼用安慰劑，每天2或4次，持續給藥14d。然后有個14d劑量依次遞減期和7d安全性評價。評價結果的方法包括清除前房炎癥(0級，小于等于1個細胞)，減少疼痛，并分析眼部不良反應。

在438例患者中，有111例接受二氟潑尼酯，每天2次，107例接受二氟潑尼酯每天4次，220例接受安慰劑每天2或4次。二氟潑尼酯的兩種給藥方案都可安全有效的減少眼科術后炎癥和疼痛，在術后第8d，采用0.05%二氟潑尼酯治療的兩組患者獲得0級炎癥的比例更高。在試驗的第15d，每天2次治療組的56%的患者和每天4次治療組的63%的患者達到了0級炎癥，而安慰劑組僅有16%的患者達到了0級炎癥，兩治療組與安慰劑組比較的差異性是顯著的。

所有研究組患者的平均眼內壓在整個研究中始終保持在正常范圍內。在兩治療組中，有3%的患者有眼內壓(IOP)顯著增高(分別為基線上大于等于10mmHg和大于等于21mmHg)，而安慰劑組為1%。在研究階段，必要時如給予溴莫尼定、噻嗎洛爾或多左胺等降低眼內壓，研究階段沒有患者中斷治療。

評估二氟潑尼酯用于人眼的實驗還有2項Ⅰ期研究，3項Ⅱ期研究和2項Ⅲ期臨床研究，這些試驗的主要目的是評價0.05%二氟潑尼酯眼用乳液每日2次或4次給藥，安慰劑作對照，治療眼外科手術后的炎癥和疼痛的安全性和有效性。在日本進行的Ⅲ期研究表明，二氟潑尼酯與倍他米松的臨床利益相當。該研究為一項14d多中心研究中，分別給藥4次/d二氟潑尼酯和倍他米松，在182例術后炎癥患者中，兩藥抗炎效果相當。

在一項研究中[12]，納入136例眼葡萄膜炎的患者，其中55例全葡萄膜炎。研究中7d評價二氟潑尼酯比倍他米松更有效，而14d評價兩藥等效。有報道研究二氟潑尼酯用于治療嚴重的頑固性眼葡萄膜炎。研究中評價了18例患者，患有內源性前葡萄膜炎和全葡萄膜炎，即前房高倍視野有≥50個細胞。0.1%倍他米松多于目標適應證的4次/d給藥時，多數患者每天給藥8到12次，沒有得到滿意的效果。在二氟潑尼酯給藥組，4次/d給藥兩周，能有效減少前房細胞、閃光、總體跡象和癥狀評分。

3 藥物相互作用

在手術和術后可以使用抗生素，在試驗前兩周可制定伴隨用藥的給藥方案。如有必要，可低劑量口服阿司匹林阻止血小板聚集。在手術或術后，做眼底鏡檢時，可用擴瞳劑(分別在第1d和第15d)。IOP在研究過程如有升高，可經研究者決定，給予降眼壓藥。

4 不良反應

與糖皮質激素類眼藥相關的副反應包括：眼內壓升高(可能會引起視神經損害)，視敏度和視野缺損，后囊下白內障形成，續發眼部由單純性皰疹病毒等病原體引起的感染，并且會引發鞏膜和角膜變薄而眼球穿孔。

臨床試驗中受試者發生不良反應的幾率為5%～15%，包括角膜水腫，結膜和睫狀體的充血，目痛，畏光，后被膜渾濁，前房閃光，結膜水腫，眼瞼發炎。其他不良反應包括視力敏銳度減退，點狀角膜炎，眼部炎癥和虹膜炎在受試者中發生的幾率為1%～5%。有少于1%的受試者出現用藥部位不適或有刺激感，角膜色素沉著和角膜紋、鞏膜外層炎、眼搔癢、眼瞼刺激和結痂、異物感、流淚增多、黃斑水腫、鞏膜充血和眼葡萄膜炎。上述不良反應的發生可能與手術的結果有關。

總體上，治療組不良反應癥狀比安慰劑組少。治療組無嚴重的不良反應癥狀，全身非眼科的不良反應也很少。大多數全身癥狀都在少數患者中發生，均小于治療組人數的2%，只有便秘的發生率為總人數的2.1%。研究期間，安慰劑組中有1例患者死于中風，與用藥無關。

5 小結

綜上所述，0.05%二氟潑尼酯眼用乳液每天4次給藥對眼部無毒性作用。與其他常用的甾體類眼藥相比，對眼部的刺激和傷害小，抗炎活性強，具有良好的安全性和有效性。推薦用于眼科術后炎癥和疼痛。

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