影響注射劑安全性因素的分析

郝立志，石春生，宮淑艷

首都醫科大學密云教學醫院藥劑科，北京 101500

隨著醫藥事業的發展，藥品品種越來越多，注射劑以其特有的優點，如起效快，適合大多數患者等，而得以廣泛應用。但使用中存在許多不合理現象，導致了不良反應的發生。發生不良反應的西藥注射劑主要是抗感染藥物，尤其β-內酰胺類；中藥注射劑品種較多，原因也更復雜。本文從西藥和中藥兩個大方面，分析產生不良反應的原因。

1 西藥注射劑應用的問題

1.1 注射劑本身存在的問題 注射劑不良反應多，因其用藥途徑，尤其靜脈輸液或靜脈注射，使藥液直接進入血液，沒有吸收過程，一旦發生不良反應，往往比其他劑型更嚴重，更危險。我院四年來，共上報不良反應526例，其中425例(80.8%)是注射劑，抗感染藥物222例，占注射劑52.2%；β-內酰胺類中的青霉素類、頭孢菌素類和頭霉素類134例，占注射劑31.5%。

1.2 用藥方案不當導致不良反應增多，增加用藥風險用藥方案包括選擇適宜的藥物、合適的用藥途徑、合理的用藥劑量、用藥頻次等。由于醫、護、患的多種因素(醫師的用藥方案本身不合理、護士的工作量限制、患者用藥依從性差)，導致臨床用藥方案不當。如β-內酰胺類抗生素屬于時間依賴性抗生素，無首次接觸效應，當濃度低于MIC時，細菌很快生長，達到MIC即可有效殺滅細菌。若濃度超過MIC90h，增加藥物濃度也不能有效地增強抗菌活性[1,2]。而且β-內酰胺類抗生素的半衰期較短，這就決定了其應采用一天2～3次給藥方案才能達到理想的治療效果。但是臨床上經常將這類抗菌藥物的日給藥劑量每日1次給予患者，這樣單次用藥量高，剛用藥后患者體內藥物濃度過高，容易發生不良反應，而且下次給藥前的相當長時間里體內藥物濃度又會過低，不能有效殺菌還增加了病原菌耐藥的機會。

1.3 不合理注射也會帶來問題 在輸液過程中，從藥品質量到輸液過程，如果不加注意，都會帶來安全隱患。有研究結果表明，注射藥物在處方、配制和給藥過程中出現錯誤的機率要高于其他劑型[3]。在配制藥品過程中，首先要注意無菌操作；使用廠家推薦的溶媒稀釋藥品和溶解藥物凍干粉末；使用推薦的注射劑的濃度和體積；輸液最好臨用前配制，在有效期內使用；注意給藥速度，許多的不良反應發生均與給藥速度有關。靜滴過程中要注意觀察患者的反應，尤其在輸液剛開始的30min內。總之，護士應嚴格執行操作規程，避免人為因素帶來的危害。

2 中藥注射劑應用的問題

中藥注射劑是以中醫藥理論為指導，采用現代科學技術方法，從中藥或天然藥物中提取出有效成分或物質制成的供注射用的無菌制劑。統計資料顯示，中藥注射劑產業年銷售額已經超過200億元，每年有4億人次使用中藥注射劑[4]。中藥注射劑在使用過程中，頻頻出現不良反應，甚至危及到生命。從2006年的“魚腥草注射液事件”到2008年的“刺五加注射液事件”再到2009年的雙黃連注射液、清開靈針劑等引起藥物熱、皮疹、過敏性休克，尤其是過敏性休克引起死亡，說明中藥注射劑的使用存在安全隱患，并且可能造成嚴重后果。在醫藥界已引起廣泛關注，各級行政部門也采取措施進行干預，醫療機構對中藥注射劑的安全性也倍加關注。我院4年來上報的526例不良反應報告中，注射劑425例，其中中藥注射劑126例，占注射劑的29.6%，占總不良反應的24.0%，中藥注射劑不良反應的發生與諸多因素有關。

2.1 提取工藝存在的問題 中藥注射劑制備過程中，由于藥材產地不同，受土質、氣候、采收季節等種植條件影響，其所含成分有可能有較大差異。加之提取工藝和所選溶媒都很復雜，很容易混有雜質，因為中藥材本身有效成分就很復雜，極性相似的物質很容易被提取出來，部分混雜的大分子物質、動植物蛋白，易作為半抗原-抗原，有可能引發過敏反應。如雙黃連粉針劑等，其主要活性成分為綠原酸、黃芩苷，有致過敏樣作用，可能作為抗原進入機體產生高敏反應[5]；如含有蝮蛇、水牛角、山羊角、鹿茸、熊膽、水蛭等動物藥材的注射劑因可能引入異種蛋白而具有抗原性，容易產生過敏反應[6]，清開靈注射液中就含有水牛角成分。

2.2 不溶性微粒與溶媒不合理 中藥注射劑成分復雜，提取過程中，色素、鞣質、淀粉、蛋白質等以膠態形式存在于藥液中，當與溶媒配伍后，發生氧化、聚合、或由于pH值改變等，析出大量不溶性微粒，很可能使合格的藥品，由于溶媒使用不合理，不溶性微粒大量增多，增加輸液反應和過敏反應發生的機率。張蓬華等報道[7]，舒血寧注射液與0.9%氯化鈉注射液、復方氯化鈉注射液、5%葡萄糖氯化鈉注射液配伍后，混合液微粒計數升高，較易發生不良反應。李國祥報道[8]，舒血寧注射液與10%葡萄糖注射液配伍后，由于其pH值較低，可能導致銀杏黃酮苷、銀杏內酯和白果內酯等部分水解，水解后產物在水中溶解度下降，使混合液計數明顯升高。陳雅珠等報道[9]，穿琥寧注射液加入10%葡萄糖注射液中，在靜脈滴注過程中，出現了渾濁現象，實驗表明，是由于10%葡萄糖注射液pH值過低，穿琥寧在酸性環境中不穩定所致。故選用溶媒應嚴格依照藥品說明書，杜絕超說明書范圍使用溶媒；中藥注射劑應單獨靜點，不得與其他注射劑配伍使用；兩組輸液間應有間隔液，避免配伍不當導致藥效降低、雜質增加而帶來用藥風險。

2.3 質量標準滯后 我國中藥注射劑的生產缺乏嚴格的質量標準：鑒別項目專一性不強、檢查項目對雜質的檢查不嚴格、含量測定指標成分較少，甚至沒有。直到20世紀90年代國家出臺《中藥注射劑研究的指導原則》后，情況稍有好轉。

2.4 用藥方案及使用過程中注意事項 用前應仔細閱讀藥品說明書，嚴格按照其適應證及用法用量給藥，特別注意說明書規定的溶媒、使用頻次、禁忌和使用注意事項等內容，避免因用藥不當引發不良反應。中藥注射劑引發的不良反應以過敏反應為主，雖然給藥劑量沒有超限，但藥物引起的抗體滴度變化、內生致熱源釋放、血細胞破壞等，均與血液中藥物濃度密切相關。正常劑量下，若輸液時滴速過快，單位時間內進入患者體內劑量過多，仍會增加不良反應的發生。姜麗麗[10]報道，老年患者靜滴刺五加注射液時因滴速較快引起不適，表現為手臂酸脹、胸悶，降低滴速后，癥狀逐漸緩解。國家不良反應中心收到的不良反應報告中，穿琥寧、炎琥寧超適應證使用較多應引起注意。另外，隨意加大劑量也會增加不良反應的發生。蔡晧東[11]對158例雙黃連粉針不良反應報告分析結果表明，158例中超過規定劑量的有29例，10歲以下兒童超量應用23例。說明許多藥品不良反應的發生呈劑量相關性，應嚴格控制劑量，確保用藥安全。

2.5 中藥注射劑的過度使用 目前，中藥注射劑的作用機制尚未完全明確，生產工藝有待于提高，質量控制標準需進一步完善，廣泛使用中藥注射劑的風險很大。此外，中藥注射劑的大量使用也是對中藥資源的浪費，應盡量選用口服中藥煎劑或中成藥來代替中藥注射劑，確保療效的同時，減少出現不良反應。另外，選用中藥注射劑還應辯證施治，應該在中醫理論指導下對癥用藥。有研究表明[12]，目前綜合性醫院中，95%的中藥注射劑是由西醫醫師處方使用，中醫醫院中也有80%的中藥注射劑由西醫醫師處方使用，醫師在使用藥品時往往不是辯證施治，而是“辨病施治”，會造成用藥不對證。

3 小結

醫院應加強對注射劑的使用管理，剔除因為主觀因素而導致不良后果的發生。加強對注射劑處方、配制及使用的醫務人員進行培訓，避免不安全使用和不規范操作，強調醫務人員上報注射劑的安全事件。加強對注射劑安全使用知識的宣傳，糾正患者對注射劑使用的錯誤觀念。醫院有關部門應采取干預措施，對醫師用藥方案、護理人員嚴格執行操作規程情況進行考查、考核。對于中藥注射劑的使用，要避免發生中藥西化與配伍不合理等現象[13],要認識到中藥注射劑是一把雙刃劍，既要注重有效性和經濟性，又要做到安全性、合理性，更好地為廣大患者服務。

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