選擇性COX－2抑制劑帕瑞昔布鈉臨床研究現狀

陳念平 祝勝美

任何手術或創傷后都存在不同程度的疼痛，疼痛的原因可能與手術造成組織機械性損傷，導致外周組織釋放和生成多種化學物質和細胞因子(如緩激肽，五羥色胺，前列腺素)有關，疼痛不僅嚴重影響病人體力和康復，而且會產生抑郁和焦慮等心理問題，因此，有效鎮痛成為醫生所關注的焦點。帕瑞昔布鈉(parecoxib sodium)是選擇性環氧化酶－2抑制劑，在多模式平衡鎮痛中發揮著重要的作用，近年來研究發現，帕瑞昔布鈉不僅具有傳統的非甾體類藥物的解熱、鎮痛、抗炎作用，而且在抗焦慮，抗腫瘤及組織保護方面亦發揮重要作用，本文將對帕瑞昔布鈉的臨床研究概述如下。

一、藥理作用及藥代動力學

帕瑞昔布是非甾體類抗炎藥，是伐地昔布(valdecoxib)的水溶性非活性前體藥物，靜脈注射后可迅速被肝臟羧酸酯酶水解成伐地昔布，其代謝主要由細胞色素P450(CYP)3A4及2C9同工酶介導完成，通過特異性抑制COX－2阻斷花生四烯酸合成前列腺素而發揮抗炎鎮痛和解熱作用。研究表明，選擇性COX－2抑制劑帕瑞昔布，其對COX－2選擇性抑制強度比對COX－1的選擇性抑制作用強2．8萬倍，與傳統的非甾體類抗炎藥效能相似，但卻具有更好的安全性和耐受性，COX－1為結構酶，COX－1及其產生它的信使核糖核酸廣泛分布于各種組織(胃、腎、血小板和內皮細胞)，正常情況下保持穩定的水平，各組織產生的前列腺素也保持相對恒定的濃度，以保持細胞正常的活動，包括保護胃黏膜、調節腎功能、保持血管擴張和調節血小板聚集［1］。COX－2為誘導酶，在大多數組織中COX－2可能無表達或表達甚微，在炎癥部位的COX－2表達顯著增加，帕瑞昔布可選擇性抑制COX－2，而對COX－1抑制作用并不明顯，因而在發揮抗炎及鎮痛作用的同時，不影響胃黏膜、血小板及腎臟功能。

帕瑞昔布的血漿半衰期(T1/2)為 0．3 ～0．7h，靜脈和肌肉給藥達峰時間(Tmax)為0．5～1．5h，且靜脈給藥的血漿峰濃度較肌內給藥高，劑量的增加與止痛的強度及持續時間相關［2］。單次靜脈注射或肌內注射帕瑞昔布40mg后，7～13min出現可感知的鎮痛作用，并于2h內達到最大效果，鎮痛時間范圍在6～12h甚至更長，在老年和肝功能損傷的患者，因體內血藥濃度較高，應降低給藥劑量，但腎功能損傷對該藥消除無影響。

二、臨床研究

1．關于鎮痛方面的研究:大量臨床研究表明，帕瑞昔布在婦科、骨科、普外科，神經外科等多種手術術后鎮痛中起到了良好的鎮痛效果，不僅不良反應少，而且可以節儉阿片類藥物的用量。一項對90例行子宮擴張、刮宮或宮腔鏡手術的患者，全身麻醉前隨機接受帕瑞昔布鈉40mg或生理鹽水安慰劑，結果帕瑞昔布鈉組術后疼痛評分及術后頭痛的發病率明顯低于安慰劑組，并且有著更高的滿意度，而在復蘇評分及復蘇質量上并無差異［3］。有研究表明，腰椎手術后，使用帕瑞昔布鈉聯合病人嗎啡自控鎮痛進行圍手術期鎮痛管理，能顯著降低疼痛評分，減少病人對阿片類藥物的需求［4］。帕瑞昔布一般不推薦在18周歲以下人群中應用，Subramaniam等［5］在兒童角膜損傷中使用單一劑量帕瑞昔布(40mg)鎮痛獲得了滿意的止痛效果，未見與其相關的不良反應。切皮前給藥是在術前即對傷害性感受加以阻滯，通過對外周性致敏和中樞性致敏的抑制而達到術后鎮痛或減輕疼痛的目的，這方面國內季淑娟等［6］研究認為，帕瑞昔布鈉40mg切皮前給藥，可以提高腫瘤外科患者術后鎮痛效果，減少嗎啡用量，有利于患者康復。

2．抗炎方面的研究:帕瑞昔布能選擇性的抑制COX－2，阻斷前列腺素的合成從而發揮抗炎、鎮痛和解熱作用。Almeida等［7］研究認為COX－2抑制劑可抑制和降低系統性炎性細胞因子的釋放，國內吳躍等［8］亦有類似發現。他們研究了74例ASAⅠ～Ⅱ級擇期行胃癌根治術患者，使用帕瑞昔布40mg術后鎮痛的觀察中發現，帕瑞昔布較好地抑制過度應激反應，降低炎癥細胞因子水平，提高患者鎮痛效果，并能減少PCA按壓次數。Jean等［9］研究了關節內注射帕瑞昔布的效果，發現帕瑞昔布除了抗炎，抑制興奮性氨基酸釋放的作用外，也可起到抑制外傷性膝關節損傷引起的關節炎進展的作用。在一項頜面外科手術鎮痛的研究中，有學者發現使用帕瑞昔布鎮痛的患者中，其發熱的發生率明顯低于嗎啡鎮痛組和安慰劑組，這說明帕瑞昔布在鎮痛的同時，亦具有解熱、抗炎作用［10］。

3．抗腫瘤的研究:近年來研究發現，包括胃癌、結腸癌、直腸癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌等上皮來源的腫瘤以及多發性骨髓瘤(MM)等血液腫瘤中環氧化酶－2的表達明顯增高，表明COX－2可作為預防和治療腫瘤的靶分子，COX－2的高表達參與多種病理生理過程，包括炎癥、損傷、修復及腫瘤的生長和轉移，因此，COX－2與上述疾病的發生與發展密切相關［11］。同時越來越多的研究表明COX－2表達與腫瘤分期，惡性程度及患者預后明顯相關，COX－2抑制劑可抑制腫瘤細胞增殖、誘導細胞凋亡、抑制腫瘤血管形成、增強腫瘤細胞對放療和化療的反應性及免疫治療的效果等，已證明COX抑制劑對上皮癌的放射治療有增敏作用［12，13］。Zagani等［14］指出，帕瑞昔布可降低結腸癌的患病風險，其機制可能是通過阻斷NR4A2和Wnt信號(這是環氧合酶－2抑制劑抗腫瘤活性的重要作用部位)，從而下調骨橋蛋白，降低腸道癌癥的發病風險。而Koppe等［15］通過建立腹膜種植癌(起源于結腸)的裸鼠模型研究發現，單純使用放射免疫療法的大鼠平均存活87天，而聯合帕瑞昔布鈉(1mg/kg)的大鼠平均存活73．5天，明顯低于前者，因而認為COX －2抑制劑帕瑞昔布不能提高放射免疫療法對起源結腸的腹膜種植癌療效。目前帕瑞昔布在腫瘤防治方面研究還不多，但多數學者仍支持認為，選擇性COX－2抑制劑不僅能抗炎和鎮痛，對腫瘤的發生、發展和轉移均有抑制作用，且與其他抗癌藥有協同作用［16］。

4．抗焦慮方面的研究:目前，帕瑞昔布鈉在抗焦慮方面的研究還不多，Vadalouca等［17］研究了110例行硬膜外穿刺治療慢性疼痛的患者中，發現治療組(54例，給予帕瑞昔布40mg)較安慰劑組(56例)有著明顯較低的疼痛和焦慮評分，研究者還同時觀察了112例硬膜外麻醉下行整形手術的患者，發現治療組(57例，給予帕瑞昔布40mg)較安慰劑組(55例)亦有著明顯較低的疼痛和焦慮評分，因而認為帕瑞昔布鈉對減輕疼痛和治療期間焦慮水平產生積極的影響，目前所涉及的具體機制尚不清楚，還需進一步的研究來澄清。

5．組織保護作用的研究:在一項缺血性充血性心力衰竭(CHF)的實驗中，研究人員采用大鼠冠狀動脈結扎的方法建立大鼠心肌梗死(Am1)模型，然后每天靜脈給予帕瑞昔布0．75mg/kg，連續7天，結果發現帕瑞昔布能改善環梗死心肌的功能，這一發現可能有助于提高缺血性心臟病患者的生活質量和生存率［18］。Straino 等［19］也發現，帕瑞昔布顯著改善 AMI后心肌的重塑過程，可能是通過阻止心肌和血管細胞凋亡作用來實現。Reksidler等［20］在帕金森病動物模型中研究發現帕瑞昔布可以防止酪氨酸羥化酶的表達和病變早期階段的損傷，具有神經，認知功能的保護作用。在腦缺血鼠模型中，帕瑞昔布抑制神經細胞白細胞介素－1β，白細胞介素－6，腫瘤壞死因子－α和COX －2的表達，而對COX －1和海馬膠5－bromo－2'－deoxy－uridine(BrdU)無明顯影響，因而認為帕瑞昔布在缺血性腦損傷中具有神經保護作用［21］。

6．其他方面的研究:有報告指出，帕瑞昔布不會引起既往有蕁麻疹或血管性水腫病史患者交叉過敏反應，因此，研究人員建議，這種藥物可安全地作為NSAIDs類藥物過敏反應病人的一種替代用藥(但需事前經過激發試驗才能選用)，甚至可用于那些有高敏反應和抗菌藥過敏等高危因素患者的圍手術期鎮痛［22］。動物實驗中，Ayar A的研究數據表明，帕瑞昔布抑制自發性和前列腺素誘導的體外大鼠子宮平滑肌收縮的作用，這些結果提示帕瑞昔布可能在早產和痛經的治療方面具有一定的作用［23］。

三、安全性研究

1．對腎功能的影響:研究發現，在年齡60歲以下ASAⅠ～Ⅱ級行腹腔鏡子宮切除術患者中，帕瑞昔布80mg單次靜脈注射，與生理鹽水對照組相比，對尿微球蛋白，尿肌酐，尿谷胱甘肽S－轉移酶及尿量的影響無明顯差異，認為短期、少量使用帕瑞昔布對腎功能無影響［24］。高楓等［25］研究發現，大鼠雙側輸尿管梗阻術后24h腎組織中COX－2的表達顯著增加，而雙側輸尿管梗阻后使用帕瑞昔布的大鼠，腎組織中COX－2的表達顯著減弱，反映腎功能的各項血漿生化指標(血電解質，肌酐、尿素氮及醛固酮)改變亦顯著減輕，故認為劑帕瑞昔布對大鼠輸尿管梗阻所致受損的腎功能具有一定的保護作用。而Patel等的研究結果認為，COX －2的代謝產物對腎缺血/再灌注損傷具有保護作用，而在腎缺血條件下COX －2選擇性抑制劑可能加重腎功能不全和腎損傷，目前COX－2抑制劑對腎功能的影響還存有爭議，其對腎功能的影響需要進一步研究，尤其是在腎功能受損或伴隨腎臟疾病的病人。

2．對骨愈合的影響:COX－2的轉錄調節是骨代謝的強力調節因子，對骨折愈合必不可少，COX－2可誘導產生PG，PG在骨的新陳代謝中起雙向調節作用，尤以PGE2作用最強，低劑量PGE2以刺激成骨細胞增殖，促進骨形成作用為主，高劑量PGE2則能夠提高成骨細胞內CAMP水平，使其向破骨細胞轉化，進而刺激骨吸收，COX －2抑制劑通過降低PGE2的合成，從而降低破骨細胞的活性。Dimmen S等發現，帕瑞昔布對大鼠脛骨骨折部位骨痂礦化有抑制作用，并減少骨折部位骨質密度(BMD)，提示可能存在早期骨愈合障礙，表明COX抑制劑應該在骨折的早期階段避免使用。然而亦有學者持不同的觀點，Akritopoulos P等研究認為，在骨折后高劑量短期內應用帕瑞昔布對骨愈合沒有影響，現階段，對帕瑞昔布是否會影響骨的愈合及影響程度如何，目前各家說法不一，尚有待進一步研究證實。

3．對凝血功能的影響:選擇性COX－2抑制劑帕瑞昔布鈉對凝血功能方面影響明顯優于傳統NSAIDs藥物。在一項部分半月板切除術的研究中，研究人員發現帕瑞昔布不影響血小板的聚集，而且鎮痛良好，另一項研究發現，帕瑞昔布與肝素合用不影響血小板聚集，不干擾阿司匹林抗血小板作用，不影響凝血酶原和部分凝血活酶時間及血小板計數。帕瑞昔布和吲哚美辛減少鏈球菌感染患者肺組織中血栓素合成酶(通過合成TXA2，從而引起血管收縮和血小板聚集，在血栓形成的機制中起重要作用)的表達，帕瑞昔布與吲哚美辛一樣不抑制尿中血栓素的水平。

4．對消化道的影響:NSAIDS最嚴重和最常見的不良反應是胃腸道反應，帕瑞昔布鈉對COX－2有高度的選擇性，對COX－1選擇性很低，因此具有較好的安全性，其胃腸道潰瘍發生率顯著低于傳統NSADS。一項隨機對照研究中，納入研究的92例65～75歲的健康老年志愿者，隨機靜脈注射高劑量帕瑞昔布(40mg，每天2次，7天)(n=29)，與安慰劑(7天，n=32)或靜脈注射酮洛酸(15mg，每天4次，5天，n=31)，內鏡研究顯示，胃與十二指腸潰瘍發生率分別為0%、0%、23%;胃與十二指腸糜爛和潰瘍總發生率分別為14%、6%和90%，說明了酮洛酸導致了糜爛和潰瘍的高發生率(90%)，而帕瑞昔布與安慰劑相當，有著較好的胃腸道安全性。另一項隨機對照研究中，123例健康志愿者，接受帕瑞昔布(40mg，每天2 次，7 天)或酮洛酸(30mg，每天 4 次，5天)或安慰劑(7天)，評估各組的胃十二指腸潰瘍發生率，結果帕瑞昔布鈉組內鏡可見的胃十二指腸潰瘍發生率(7%)與安慰劑組(12%)相當，顯著低于酮洛酸組(85%)。

5．對心血管的影響:非甾體類抗炎藥尤其是特異性COX－2抑制劑促進了中性粒細胞與血管壁之間的相互關系，導致粥樣硬化的形成，從而促進冠心病的發生與發展，但仍需臨床研究進一步證實。Nussmeie等對1671例CABG術后患者，使用帕瑞昔布鈉和伐地昔布進行術后鎮痛的研究顯示，兩者均可增加嚴重冠心病的危險性。Furberg等在對冠脈搭橋手術患者使用帕瑞昔布鈉術后鎮痛的研究中認為，在普通臨床試驗中，很難發現發生率較低的罕見不良反應，只有在CABG術后患者等特殊受試者的臨床試驗中，才有可能較快地發現選擇性COX－2抑制劑所致的不良反應－增加高危人群患心血管疾病的危險性，但研究者同時承認存在許多混雜因素使得此項結論并不適宜推廣到一般人群。而Schug SA等研究認為，在圍手術期鎮痛中，使用選擇性COX－2抑制劑或非甾體抗炎藥，如帕瑞昔布鈉和瓦德昔布沒有發現增加非心臟手術患者術后不良心血管事件的風險。所以，用藥前我們必須評估患者實際病情，綜合考慮風險和利益來決定用藥的劑量和時間。

四、小結與展望

傳統的NSAIDs藥物由于可同時抑制COX－1和COX－2，發揮藥理作用的同時也產生胃潰瘍、腎功能損害等一系列不良反應。帕瑞昔布除具有良好的抗炎、鎮痛效果外，對胃腸道及凝血功能方面影響明顯優于傳統NSAIDs藥物。該藥對腎功能影尚有不同的觀點，需進一步研究證實。術后鎮痛證實，帕瑞昔布與阿片類藥物合用鎮痛完善，明顯減少阿片藥物用量及不良反應。因此，該藥可能是今后多模式鎮痛一線藥物。COX抑制劑可抑制血管炎癥，促進內皮血管擴張，降低血管內皮C反應蛋白，顯示出對心血管疾病的有益作用。但是否增加血栓形成、心腦血管意外風險，以及這些風險與用藥劑量、用藥時間長短、COX－2抑制程度相關性還有待深入研究。鑒于此用藥前尤其是對那些有心血管疾病高危因素或外周動脈疾病的患者，我們應充分評估患者的風險和利益，謹慎使用，建議用藥時使用最低有效劑量，并控制在最短療程(一般控制在3天之內，最長不宜超過7天)。隨著研究的深入，它將在腫瘤的防治，纖維化疾病以及神經退行性病變的治療等領域發揮重要作用。

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