胎兒鏡下激光凝固胎盤血管吻合支治療雙胎輸血綜合征的研究進展

陶月琴 劉華平

雙胎輸血綜合征(twin－twin transfusion syndrome，TTTS)是單絨毛膜雙胎妊娠中常見且嚴重的并發癥，1941年由Herlitz首先發現并提出。其發病機制與胎盤血管吻合有關，在單絨毛膜雙胎妊娠中的發生率約為10%～15%，在雙胎中發生率約為5%。孕期未采取任何治療措施的TTTS圍生產病死率高達80%～100%。目前應用較多的治療方法是羊膜腔穿刺羊水減量法(amnioreduction，AD)和胎兒鏡下激光凝固胎盤吻合血管法(laser photocoagulation of placental anastomoses，FLOC)。近年來國內外學者對FLOC做出了廣泛的研究，均提示后者在延長孕周提高存活率及減少神經系統后遺癥等方面明顯優于前者，是目前治療TTTS的最優方法。

一、FLOC治療TTTS的原理

FLOC是一種針對TTTS病因的治療方法，其利用激光消融法阻斷胎盤的吻合血管以糾正雙胎間異常的血液流動，FLOC分非選擇性及選擇性兩種。Feldstein等［1］認為應該進行高度選擇性凝固的方法，即只凝固那些導致TTTS動脈－靜脈(A－V)吻合，但目前這只是一種理論的概念，存在殘留個別血管吻合導致存活兒仍有循環血容量不足甚至與先前TTTS反向輸血的風險。但目前任何TTTS治療時，凝固所有穿過雙胎羊膜中隔血管的術式已不再實施。

二、FLOC的Quintero分期

Quintero等［2］于1999年根據TTTS的嚴重程度，將其分為5期:Ⅰ期:供血兒膀胱可見;Ⅱ期:供血兒未見充滿尿液的膀胱;Ⅲ期:多普勒血流異常，出現臍動脈舒張末期血流消失或反向，動脈導管血流反向，臍靜脈出現波動性血流;Ⅳ期:胎兒水腫;Ⅴ期:1胎或2胎死亡。但越來越多的研究表明此分期并不能用于FLOC治療后的療效評估以及真實的反映TTTS的演變過程和嚴重程度。Rossi等［3］的一篇使用META分析的系統綜述表明經FLOC治療后妊娠存活胎兒數(NAP)在早期(Ⅰ+Ⅱ期:0存活15%，1個存活21%，2個存活63%)和晚期(Ⅲ+Ⅳ期:0存活18%，1個存活30%，2個存活52%;P＞0．05)是相似的。Muratore等［4］研究結果與上述結果相近，Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ期存活率沒有明顯差異(75% ～80%)，而Ⅲ期存活率僅為55%。故現階段迫切需要一個不僅可以真實描述疾病嚴重程度及演變過程且可評估TTTS宮內治療后療效的新分期系統。

三、FLOC治療TTTS的適應證的進展與禁忌證

FLOC屬于侵入性治療，需要較高的技術和經驗支持。臨床上一般根據孕周、疾病分期及血管吻合情況等來選擇FLOC。目前國外學者對孕26周前的TTTS行FLOC治療已達成共識，但對于26周后的TTTS患者選擇何種方案仍未明確。Middkldorp等［5］的研究表明對孕周＞26周的TTTS患者行FLOC治療能降低其圍生期患病率，但也有報道在孕26周后出現TTTS經羊水穿刺適當延長孕齡效果好，存活機會大，故對于孕26周后的TTTS患者應酌情選擇治療方案。Senat等［6］認為無論分級高低，FLOC后胎兒均有較佳的存活率和遠期預后，分級不應該成為FLOC的限制因素。Chmait等［7］對連續的 682例TTTSQuintero分期后的患者FLOC治療后結局進行研究，結果至少一個胎兒圍生期存活率并沒有因為分期不同而不同(Ⅰ期92%;Ⅱ期93%;Ⅲ期88%;Ⅳ期92%;P=0．30)。而雙胎均存活因分期不同而不同，(Ⅰ期79%;Ⅱ期76%;Ⅲ期59%;Ⅳ期68%;p＜0．01)，主要原因是Ⅲ期妊娠的供血兒存活率低 (p＜0．01)，可以得出 FLOC治療結果與提高供血兒存活率有關，并不依賴于分期(OR 1．67;95%CI 1．16～2．40;p＜0．01)。因為并沒有觀察到臨床差異，故FLOC適合于治療各期的TTTS。尤其是Ⅲ、Ⅳ期，因為Ⅲ期及以上者采取保守治療幾乎無效。

隨著可屈式胎兒鏡的發明以及FLOC技術的日趨成熟，前置胎盤及短宮頸的TTTS患者也獲得了FLOC治療的機會。Quintero等［8］分別對 143(53.6%)例前置胎盤的TTTS患者使用一種新的套管輔助的選擇性激光吻合血管凝固術(TA－SLPCV)治療，對124例(46．4%)胎盤位置正常的TTTS患者使用常規 FLOC治療，結果兩組圍生期存活率(88.1%vs 91．9%，P=0．3)、殘留吻合血管(4．3%vs 2．7%，P=0．6)以及3周內胎膜早破發生率(7.7%vs 4．0%，P=0．2)與胎盤位置關系沒有明顯關系。差異僅在于兩組操作時間的不同(平均時間46min vs 36min，P ＜0．05)。此項研究表明這種新的套管輔助設備使有前置胎盤的TTTS患者同樣有FLOC治療的機會。Peralta等［9］回顧性觀察研究了2007～2009年在UNICAMP接受FLOC治療的30例TTTS患者，因宮頸長度原因FLOC后分娩或流產的有7 例(7/30，23．3%)，其中 5 例(5/7，71．4%)宮頸長度小于15mm。研究表明宮頸長度影響了FLOC后分娩或流產的發生率(P=0．008)。但隨著宮頸環扎術的運用給宮頸短的TTTS患者證也提供了FLOC的機會。

禁忌證主要包括適應證不明確者，有先兆流產、稽留流產或先兆早產者、有遺傳學異常者、宮內有感染者、胎膜早破者、已行羊膜中隔穿孔術者等。

四、FLOC前檢查及手術方法

術前需要進行詳細的超聲檢查，包括形態學檢查、胎兒多普勒、超聲心動圖、胎盤位置、宮頸管長度及形狀、臍帶位置及臍血流等。需要準備的設備有質量好的光源，可錄像照相機，依據相關目的設計的胎兒鏡和能源設備(選擇型號主要由個人因素，經濟因素及手術室設備的兼容性等決定)。手術通常在局部麻醉、硬膜外麻醉或全身麻醉下進行，在超聲引導下，胎兒鏡進入羊水過多的受血兒羊膜腔，在胎兒鏡顯像下找到胎盤血管交通支，通過胎兒鏡上的激光纖維用適當的功率(每個中心可能不同)凝固這些血管，術末行羊水減量術。

FLOC分非選擇性FLOC及選擇性FLOC。目前國外大多數的文獻都報道指出選擇性FLOC治療效果均明顯優于非選擇性FLOC。Chmait等［10］對選擇性FLOC及非選擇性FLOC的治療結果進行了比較，結果顯示經選擇性FLOC治療的TTTS患者有更高的雙胎及供血兒存活率。但選擇性FLOC對技術及經驗的要求更高。由于目前的胎兒顯像效果較差，在診治過程中只有近5%可接近最佳視野，故FLOC術中一些小的交通血管很容易遺漏。最近Ishiyama等［11］研制了一種新的熒光內鏡，可以清楚的顯示直徑非常小的血管(2mm)，并且對胎盤血管的顯影也被證明是有意義的，這項技術有望將來用于FLOC中，提高TTTS手術成功率。

五、FLOC圍手術期并發癥

1．出血:術中如果損傷胎盤會引起大量出血，針尖劃破胎盤胎兒面的血管也可引起較大的出血，導致羊水血染，妨礙觀察。Andrade等［12］對FLOC治療的35例16～26孕周的TTTS患者的研究結果表明，出血是FLOC最常見的并發癥(12/35，34%)，其中的5例因嚴重的出血導致了遲發的胎膜早破和雙胎的死亡。隨著FLOC經驗的增長，并發出血的風險可望減少，同時，高新生兒存活率與良好的新生兒護理密切相關。

2．早產胎膜早破:醫源性早產胎膜早破是FLOC后常見并發癥。胎膜早破可以引起一系列問題，如早產、羊水滲漏、胎膜炎甚至胎兒死亡等。修補胎膜是目前臨床的研究方向。Papanna等［13］回顧性調查了2006年10月～2008年11月在TCFC接受FLOC治療后使用可吸收明膠海綿封閉胎兒鏡通道的TTTS患者術后胎膜早破(PPROM)的發生率(34%)，結果表明該發生率與已經報道的未行羊膜封閉的FLOC后的PPROM發生率相似。應該行進一步的隨機對照試驗評估絨毛膜羊膜填封閉術的效果。

3．FOLC后早期不慎的羊膜隔間隔瘺:FOLC后的羊膜隔間隔瘺不同于治療性羊膜造口的概念，其為FLOC后的嚴重并發癥。Martinez等［14］對連續的414例經FLOC治療的TTTS患者術后1周內羊膜間隔瘺的發生情況進行研究，結果表明其中30例(7．2%)術后發生間隔瘺，而妊娠合并羊膜隔間隔瘺很大程度上增加了圍生期的不利結局及羊膜帶綜合征(PABS)的發生。

4．壞疽性損傷:FLOC后供血兒發生嚴重的壞疽性損傷是一種TTTS罕見的并發癥。Ballard等［15］報道了1例20歲嚴重 TTTS(QuinteroⅢ)的孕婦經FLOC治療后并發供血兒壞疽性損傷的病例。表明FLOC可能與供血兒嚴重壞疽性損傷有關。

5．殘留血管吻合:FLOC后殘留的吻合血管(RVC)對妊娠結局有不利的影響，如可導致TTTS復發，導致雙胎貧血－紅細胞增多癥系列反應(TAPS)。Chmait等［16］研究表明選擇性FLOC后雙胎均存活的TTTS患者RVC發病率小于5%，5例RVC的病例中1例發生了(TAPS)，而無RVC病例中無TAPS的發生(P=0．005)。

6．胎兒宮內死亡:孕期行任何治療措施的TTTS圍生病死率高達80% ～100%，Muratore等［4］報道了連續的163例TTTS患者行FLOC后，至少1胎存活率在75%～80%，雙胎均存活者為63%。與目前大部分所報道的結果相似。并發現FLOC后胎兒的死亡10%發生在FLOC術后48h內，90%發生在術后1個月內，受血兒比供血兒高10%的生存優勢。Kontopoulos等［17］研究表明加快的大腦中動脈最大收縮速度(MCA－PSV)是24h內胎兒宮內死亡(IUFD)的危險因素。

7．母源性并發癥:最常見的母源性并發癥是先兆子癇、羊水滲漏、流產及胎盤早剝等。Korpraphong等［18］對25例TTTS患者的研究表明最常見的孕產婦發病率是先兆子癇(6/25，24%)。Peralta等［19］對34例FLOC治療的TTTS患者研究結果顯示2例(2/34，5.9%)發生羊水滲漏入腹腔，7 例(7/34，20．6%)術后發生流產。另外因硫酸鎂及β類交感神經藥聯合應用，大量靜脈輸液，特別是子宮肌層及胎膜破損以后，可以激發血管內血管活性因子釋放，造成孕婦肺毛細血管通透性增加，導致孕婦肺水腫。

六、FLOC治療TTTS的預后

近年來國外很多學者的研究結果均顯示相對于其他治療方式，FLOC治療的TTTS顯著提高了至少1個胎兒的圍生期存活率并且降低了遠期神經系統損傷的發病率。Sago等［20］回顧性對列研究了連續的181例＜26孕周的TTTS患者，結果出生后28天和6個月時至少1個嬰兒存活率分別是 91．2%和90.1%，6個月月齡時主要的神經系統并發癥發病率是4．7%。與死亡顯著有關的術前危險因素有:作為供血兒(OR=3．01，95%CI=1．24 ～ 7．31，P=0.015)、供血兒臍動脈舒張末期(EDV－UA)的反流(OR=11．78，95%CI:3．05 ～45．55，P ＜0．001)和缺失(OR=3．95，95%CI:1．66 ～9．43，P=0．002)以及受血兒靜脈導管的血流逆轉(OR=2．35，95%CI:1.04 ～5．29，P=0．040)。Salomon 等［21］對 120 例TTTS存活兒從6個月隨訪到6歲，結果顯示FLOC治療的存活兒有較高的 ASQ評分(P=0.4)。Lopriore等［22］研究表明經FLOC治療的TTTS存活兒的神經系統發育損害與較大的手術孕周(OR=1．30，95%CI:1．00 ～1．69，P=0．05)、較高的 Quintero 分期(每高一分期 OR=3．55，95%CI:1．07 ～11．82，P=0．04)、較小的分娩孕周(每周 OR=1．39，95%CI:1．06 ～1．81，P=0．01)，以及較低的出生體重(每下降100g OR=1．18，95%CI:1．05 ～ 1．32，P ＜ 0.01)等有關。在多變量分析中，較小的分娩孕周是神經系統發育損害的惟一的獨立危險因素(每周OR=1.33，95%CI:1．05 ～1．67，P=0．02)。FLOC 在診斷和治療上顯著降低了胎兒病死率和長期的神經系統損害的發生。

越來越多的學者對FLOC后胎兒的預后評估進行研究。Hanaoka等［23］對76例行FLOC的雙胎輸血綜合征患者進行研究，其中成功的72例術前血HCG水平高于100000U/ml，且與Quintero分期無關，術后血HCG水平逐漸降到100000U/ml以下，并且在術后2周降到一半。故得出TTTS與母血中高的HCG水平有關，成功的FLOC后血HCG水平將會下降，母血HCG值可作為TTTS患者FLOC后預后的良好指標。

不同于以上，有學者對TTTS宮內治療后胎兒心血管的改變進行了研究，并得出觀察FLOC后胎兒心血管改變可為準確診斷和評估TTTS病情提供客觀直接的依據，并可用于宮內治療的預后評價。如Van Mieghem等分析比較了39例TTTS患者FLOC治療前后的心血管功能變化，發現術后48h內，受血兒右心室心肌做功指數(MPI)明顯下降，三尖瓣反流明顯減少，術后4周，受血兒MPI恢復至正常水平;Ishii等應用頻譜多普勒計算比較了41例TTTS雙胎的臍靜脈血流量，發現受血兒(111．2ml/min)明顯高于供血兒(44．8ml/min)。在FLOC后24h，受血兒血流量下降至93．1ml/min。但此結論將來是否能代替舊的分期系統，仍需臨床上大量的研究去驗證。

近年來隨著促排卵藥物及輔助生殖技術的發展，多胎妊娠的發生率明顯升高，TTTS的發生率也相應增加。因單絨毛膜雙胎妊娠在早期即有較高發生TTTS的風險，因此早期診斷單絨毛膜雙胎妊娠可為孕婦提供恰當的咨詢和制定隨訪計劃，同時對早期預測及早期治療TTTS有非常重要的意義。最近2項前瞻性研究表明在孕14周前診斷絨毛膜性對診斷單絨雙胎妊娠是非常準確的(敏感性100%，特異性99%)，一些國外學者建議，對確診的單絨雙胎妊娠應每2周進行1次超聲掃描。同時胎兒頸部皮膚透明層厚度(NT)，孕15～17周雙胎間胎膜皺褶，動脈－動脈吻合及臍帶穿刺均可能成為早期妊娠的預測方法。

目前由于我國社會經濟、文化與技術的局限，關于TTTS診斷與治療的報道遠少于國外。但由于我國是人口大國，發生TTTS患者人數理論上遠較其他國家多，故在我國進行TTTS知識的普及對于早期發現、早期治療TTTS患者有重要意義，同時也對我胎兒宮內外科治療的發展提出了更高的要求。

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