紫杉醇脂質體臨床應用進展

魯治文，錢章君

（宜興市人民醫院，江蘇 宜興 214200）

1 紫杉醇

紫杉醇（paclitaxel，商品名：taxol）是從太平洋紅豆杉樹皮中發現的一種具有抗腫瘤活性的天然成分，1971年Dr Wall和Dr Wani[1]用核磁共振技術和單晶X-衍射確定了紫杉醇的化學結構，為復雜的二萜類化合物，具有帶含氧四環的紫杉烷環及酯側鏈，并證明其為抗腫瘤作用的有效成分。但是由于紫杉醇在樹皮中的含量很低，且結構復雜難以分離提取，不易合成，基本不溶于水，導致給藥困難，使研究工作進展緩慢。直到1979年Susan Horwitz[2]報道了紫杉醇具有獨特的促進微管蛋白聚合，使微管不易解聚的機制后，才使人們再次對其在臨床的應用產生興趣。1983年開始I期臨床試驗[3]，1992年美國FDA批準上市，商品名為tax-ol。現已廣泛用于卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌等多種癌癥的治療。紫杉醇作為注射用化學藥物，其臨床應用的主要障礙是由于水溶性極差（不足0.03mg／mL）所致的藥物轉運問題[4]。現行紫杉醇注射劑中常通過加入濃度為6mg／mL的聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor EL）來協助轉運。由于紫杉醇的臨床治療劑量相對較大（一般為135mg／m2），患者須忍受高濃度Cremophor EL，但Cremophor EL可致嚴重過敏反應，即使紫杉醇給藥前預先服用地塞米松和H受體阻滯藥，仍有一部分患者發生不同程度的過敏反應[5]。因此，開發研究紫杉醇新劑型，如注射用微乳、聚合物微粒（微囊、微球等）、納米膠束、脂質體、磁性微球制劑等已成為一個熱點。其中脂質體具有兩親性，毒性低，是一種較為理想的藥物載體。

2 紫杉醇脂質體

脂質體（liposome）是由磷脂和膽固醇組成的具有類似生物膜的雙分子層結構。1965年，英國學者Bangham和Standish將磷脂分散在水中進行電鏡觀察時發現了脂質體，1971年英國Gregoriadis等將脂質體用作藥物載體，采用特殊技術將藥物包埋在直徑為微米至納米級的脂質微粒中。脂質微粒外膜的磷脂或膽固醇具有兩親性，可使水難溶性物質增溶。相比于其他載體，脂質體具有以下優點：①組織相容性與細胞親和性；②降低藥物毒性；③可形成緩釋效果；④提高藥物的穩定性。

由江蘇省藥物研究所、江蘇省脂質體藥物工程研究中心、南京綠葉思科藥業有限公司研究成功的注射用紫杉醇脂質體（商品名：力撲素）于2003年SFDA批準上市，是國際上第一個，也是國內首個獲準上市的紫杉醇脂質體劑型。其藥物載體由脂質體替代了傳統的聚氧乙烯蓖麻油及無水乙醇復合溶媒，達到降低毒性，避免因溶媒引起的過敏反應，提高患者的順應性和耐受性。

3 臨床應用

紫杉醇脂質體的臨床應用近幾年來得到了廣泛推廣，研究結果表明紫杉醇脂質體治療乳腺癌、卵巢癌、非小細胞肺癌等惡性腫瘤的療效較好，而且對其他癌癥包括頭頸部癌、宮頸癌也有較好的臨床應用。

3.1 非小細胞肺癌

原發性支氣管肺癌是最常見的惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌（NSCLC）約占75%～80%[7]，紫杉醇是一種新型廣譜的抗腫瘤化療藥物，對非小細胞肺癌有較高的療效。

王峰、王啟華等[8]報道了紫杉醇脂質體與傳統紫杉醇治療非小細胞肺癌的臨床觀察，可評價療效120例，與順鉑兩藥聯用，試驗組總有效率62.7%，對照組總有效率50.0%，差異無統計學意義（P＞0.05）。主要不良反應為血液學毒性，以白細胞減少最明顯（P＞0.05）。其它非血液學毒性不良反應方面，皮疹、惡心嘔吐和肌肉痛，試驗組發生率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。表明紫杉醇脂質體聯合順鉑治療非小細胞肺癌和傳統紫杉醇效果相當，但其溶媒所產生的皮疹、惡心嘔吐和肌肉痛等不良反應較傳統紫杉醇少。

楊曉光、趙崢等[9]報道了非小細胞肺癌術后淋巴結轉移應用紫杉醇脂質體與傳統紫杉醇化療的臨床近期療效和不良反應，結果顯示對于肺癌術后淋巴結轉移患者，紫杉醇脂質體有效率較傳統紫杉醇藥物高（P＜0.05），而且紫杉醇脂質體出現毒副反應者明顯減少（P＜0.05）。驗證了紫杉醇脂質體具有淋巴系統的靶向性，對肺癌術后淋巴結轉移具有較好的治療效果。而過敏反應、胃腸道反應及神經毒性發生率低，藥物安全性高，優勢明顯，具有良好的臨床應用前景。與香菇多糖聯用，晚期非小細胞肺癌患者生存質量更高[10]。

林琳，哈敏文等[11]報道的胸腔內灌注紫杉醇脂質體治療非小細胞肺癌惡性胸腔積液，入組20例患者，經胸腔微創置管閉式引流放胸水后，給予紫杉醇脂質體150mg，稀釋后第1、8天胸腔注入，治療1個月后，評價療效及毒副作用。結果紫杉醇脂質體組、順鉑組胸腔積液控制有效率分別為80.0%、60.0%，完全緩解率分別為30.0%、20.0%，兩組比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。紫杉醇脂質體組生存質量提高明顯優于順鉑組。結論紫杉醇脂質體經胸腔內注入治療非小細胞肺癌惡性胸腔積液療效、生活質量優于順鉑。

紫杉醇脂質體在老年小細胞肺癌（SCLC）上也有較好的療效，岳峰、賈濤等[12]臨床評價，與普通紫杉醇相較，紫杉醇脂質體在減少過敏反應方面有明顯優勢，不良反應發生率低，可相應增加化療周期，提高腫瘤患者的療效，是老年SCLC患者較好的一種選擇。另外，紫杉醇脂質體聯合卡鉑二線治療復發的SCLC，也顯示出了好的療效和安全性[13]。

3.2 胃癌

胃癌是我國惡性腫瘤發病率和病死率最高的腫瘤之一，傳統方案以氟尿嘧啶、順鉑或阿霉素為主。近年來研究發現紫杉類藥物應用于胃癌的化療療效也較好，紫杉類中以紫杉醇脂質體為佳，戚麟，高天慧等[14]通過周療法比較紫杉醇脂質體與普通紫杉醇治療胃癌的效果，結果表明紫杉醇脂質體聯合方案與紫杉醇普通劑型的聯合方案相比療效相似，但毒副作用明顯減少，值得在胃癌晚期中推廣應用。

陳曉鋒，張志遠等[15]采用PCF方案（紫杉醇脂質體＋順鉑＋5-FU）一線治療43例晚期胃癌，觀察其療效，39例患者完成2個周期以上化療并可評價療效，總有效率51.3%。中位無進展生存時間6.0個月，中位總生存時間11.5個月，1年生存率41.0%。主要的Ⅲ～Ⅳ級血液學毒性白細胞減少發生率為16.2%，顯著地低于V325中DCF方案（多西紫杉醇＋順鉑＋5-Fu）的82.3%[16]。說明脂質體紫杉醇聯合順鉑及氟尿嘧啶一線治療晚期胃癌療效肯定，毒副反應輕，對患者生活質量改善明顯。

另有報道POX方案（紫杉醇脂質體＋奧沙利鉑＋卡培他濱）新輔助化療對于胃癌的應用也具有較高的療效與安全性。王金泗，林孟波等[17]入組34例胃癌患者，采用POX方案有效率為73.53%。疾病控制率為94.12%。

紫杉醇脂質體可與多種化療藥物聯合組成治療胃癌的聯合化療方案，對初治和復治胃癌都有較高的有效率。隨著腫瘤患者的增多，現也優選出適合門診使用的XT方案：紫杉醇脂質體，60～80mg／m2，i.v.（3h輸注）d1、8、15；希羅達，1000mg／m2P.O.BID D1～14，每3～4周重復。

3.3 卵巢癌

卵巢癌是女性生殖器官常見的腫瘤，為婦科三大惡性腫瘤之一，預后最差。卵巢癌的一線化療是以鉑類為基礎的聯合化療，卡鉑聯合紫杉醇化療是卵巢癌的標準治療方案，紫杉醇脂質體聯合卡鉑可以作為治療卵巢癌的一種新的、安全、有效的方法。盧佳、蘆蕓等[18]系統評價了紫杉醇脂質體聯合卡鉑治療卵巢癌的療效和安全性，結果顯示脂質體不影響紫杉醇的作用，不良反應方面，紫杉醇脂質體聯合卡鉑在降低肌肉關節痛、周圍神經毒性、惡心、嘔吐、面部潮紅及皮疹的發生率上有明顯優勢。

在二線治療復發卵巢癌中，紫杉醇脂質體聯合奈達鉑的療效不錯，童本定[19]采用此方案臨床治療60例復發性卵巢癌，所有患者均接受過卵巢癌細胞減滅術，術后均接受過以鉑類為主的化療方案（紫杉醇或多西紫杉醇聯合順鉑或卡鉑）4～6個療程。60例患者均可評價療效，其中完全緩解2例，部分緩解33例，穩定18例，進展7例，總有效率為58.33%。認為紫杉醇脂質體聯合奈達鉑是治療復發性卵巢癌的有效方案。

3.4 乳腺癌

乳腺癌是目前威脅女性健康的主要惡性腫瘤之一，一般采用手術治療加術后放化療治療。隨著醫療技術和人們對生存質量要求的提高，縮小手術范圍或保乳手術成為新的治療方向，臨床化療以新輔助、輔助和姑息治療為主。

紫杉類作為聯合用藥方案常與蒽環類藥物聯用，耿麗、陳小兵等[20]報道紫杉醇脂質體＋表阿霉素輔助化療方案與紫杉醇＋表阿霉素方案比較，前者臨床有效率高于后者（P＜0.05），毒副反應輕（P＜0.05），對乳腺癌患者行術前輔助化療有很好的控制效果。楊世斌，肖龍斌等[21]也臨床觀察了乳腺癌根治術后應用紫杉醇脂質體行輔助化療效果，入組76例乳腺癌根治術后患者，試驗組應用紫杉醇脂質體（135mg／m2）進行化療，對照組應用傳統紫杉醇（135mg／m2）進行化療。結果76例患者均可評價療效，全組患者中完全緩解（CR）6例，占7.8%；部分緩解（PR）21例，占21%，總有效率35.5%。主要不良反應為骨髓抑制、消化道癥狀、脫發、肌肉關節酸痛等，無嚴重超敏反應，試驗組過敏反應較對照組明顯減低（P＜0.05）。說明對于復治患者，紫杉醇脂質體有效率較傳統紫杉醇藥物高，而且紫杉醇脂質體出現過敏反應者明顯減少。

3.5 食管癌

食管癌是中國常見的消化系統惡性腫瘤之一，是消化系統腫瘤中預后較差的腫瘤之一，早期即可發生淋巴結和遠處臟器的轉移。很多食管癌患者來就診時已屬晚期，不能行手術治療，預后較差。對于晚期的轉移食管癌，聯合化療是一種重要的治療方法。以往常用順鉑與5-氟脲嘧啶聯合化療，有效率25%～35%。近幾年來，多種新藥（包括紫杉醇、多西紫杉醇、伊立替康、吉西他濱等）試用于食管癌的化療，其中紫杉醇被認為是治療食管癌最有效的藥物之一，國內外研究表明，單藥紫杉醇對食管癌就有一定的療效[22]，而紫杉醇脂質體因其臨床效果較好且不良反應小而得到廣大臨床醫務工作者關注。岳峰，賈濤[23]報道的TP方案治療食管癌，入組68例晚期食管癌患者，實驗組試驗組33例給予紫杉醇脂質體80mg／m2靜脈滴注，第1、8天，對照組35例給予紫杉醇80mg／m2，其余藥物用法相同，結果實驗組有效率36.4%，對照組有效率37.1%，差異無統計學意義，但不良反應實驗組遠低于對照組，有統計學意義。說明紫杉醇脂質體在減少過敏反應方面要優于普通紫杉醇。紫杉醇脂質體不良反應發生率低，因而可相應增加化療周期，提高腫瘤患者的療效，是晚期食管癌患者較好的一種選擇。

周娟，黃小紅等[24]采用TCF方案（紫杉醇脂質體＋順鉑＋5-FU）化療，取得了較好的療效，總有效率53.8%。另外紫杉醇脂質體聯合奈達鉑治療晚期食管癌療效確切，不良反應較輕，值得在臨床上對此開展進一步的研究[25]。

3.6 宮頸癌

宮頸癌（cervical cancer）是女性最常見的生殖系統惡性腫瘤。近年來，隨著化療藥物和方案的改進，化療作為手術或放療的輔助治療手段逐漸應用于臨床，紫杉醇類聯合鉑類方案（TP＼TC方案）是臨床常用的化療方案。吳坤、陳姍姍等[26]使用TC方案比較了注射用紫杉醇脂質體與傳統紫杉醇注射液在巨塊型宮頸癌新輔助化療中的近期療效及毒副作用。結果治療組和對照組總有效率分別為85.7%、55.0%（P＜0.05）；手術后病理檢查治療組淋巴轉移l例（2.9%），對照組淋巴轉移5例（25.0%）（P＜0.05）。兩組在血液學毒性方面差異無顯著性；在非血液學毒性方面，治療組皮疹和周圍神經炎發生率均明顯低于對照組（P＜0.01或P＜0.05），表明紫杉醇脂質體聯合卡鉑為中晚期宮頸癌患者提供了有效、低毒的新輔助化療方案，可為患者贏得手術機會，改善預后；其療效優于紫杉醇，在皮疹和周圍神經炎毒性方面明顯低于紫杉醇。另外，紫杉醇脂質體聯合順鉑在中晚期宮頸癌以及宮頸癌的同步放化療中均取得較好療效，安全性高[27－28]。

紫杉醇脂質體還可以用來治療頭頸部腫瘤、鼻咽癌、膀胱癌、淋巴瘤等，于瑞蓮、楊蘭等[29]觀察紫杉醇脂質體聯合順鉑治療晚期鼻咽癌的療效和不良反應，治療組采用紫杉醇脂質體135mg／m2靜滴d1＋順鉑25mg／m2靜滴d1-3，對照組采用亞葉酸鈣200mg／m2靜滴d1-2＋氟尿嘧啶400mg／m2靜脈推注d1-2＋ 氟尿嘧啶1200mg／m2微泵持續48h＋順鉑25mg／m2靜滴d1-3，結果：試驗組（TP）和對照組（PF）總有效率分別為70.83%和54.17% ，兩組Ⅲ、Ⅳ度白細胞減少發生率相近，但口腔黏膜炎的發生率試驗組明顯低于對照組（P＜0.05），說明紫杉醇脂質體聯合順鉑治療晚期鼻咽癌近期療效較好，不良反應較輕。紫杉醇脂質體用于膀胱癌、淋巴瘤目前報道的病例數雖不多，但從其初步療效來看非常具有前景。

由上述多項臨床觀察與研究結果可以看出，就療效而言，紫杉醇脂質體和普通紫杉醇沒有明顯差異。但就毒性反應而言，紫杉醇脂質體方案明顯優于紫杉醇方案。周劑量紫杉醇脂質體方案較適合在門診使用，尤其對于一般情況欠佳的腫瘤患者，力撲素有顯著優勢。

4 結語

紫杉醇脂質體（力撲素）是用卵磷脂等將紫杉醇進行包裹，提高藥物的水溶性，從而減輕其毒副反應，特別是過敏反應的發生。由于制劑的改變，過敏反應和劑量限制性毒性之一的周圍神經病變發生率大大減少，使得患者的耐受量有較大幅度的提高。Zhang等[30]報道了一項Ⅰ期臨床研究結果顯示脂質體紫杉醇在325mg／m2劑量強度時仍能很好地耐受，顯著高于普通紫杉醇推薦的175mg／m2的常規劑量。而另一項Ⅰ期臨床研究結果也顯示紫杉醇脂質體的最大耐受劑量（MT D）為325mg／m2，在此劑量水平觀察到的周圍神經病變與普通紫杉醇175mg／m2劑量水平時發生的周圍神經病變相當，并推薦提高紫杉醇脂質體至275mg／m2劑量水平以期進一步提高療效[31]。

近年來的研究還顯示脂質體包被的紫杉醇能改變腫瘤微循環，有抗血管生成的作用。因而紫杉醇脂質體（力撲素）在臨床得到了較廣泛的應用并取得了較好的效果。

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