對國務院《關于印發國家藥品安全十二五規劃通知》的解讀與思考

謝沐風

上海市食品藥品檢驗所，上海 201203

國務院于2012年1月20日下發了《關于印發國家藥品安全“十二五”規劃的通知》（國發〔2012〕5號，以下簡稱《通知》），在業內瞬間引起強烈反響，其中所制定的藥品發展長期戰略與未來政策猶如一針“強心劑”令業內人士歡欣鼓舞，奔走相告。眾人熱議著《通知》中旗幟鮮明提出的“將對已上市國產仿制藥進行與原研藥一致性評價工作（即藥品品質再評價工程）”、“鼓勵國內企業走國際化道路”、“唯有通過質量標準彰顯差異化、企業產品方能脫穎而出”的理念與精神[1]。欣喜之余，筆者欣然提筆，對《通知》中開宗明義之處予以解讀，與讀者共勉！

1 已上市國產仿制藥品質現狀

1.1 已上市國產仿制藥質量不容樂觀 我國在經歷了2002~2006年仿制藥瘋狂期后，目前已批準了18.82萬個批準文號，約11萬個化學藥文號幾乎皆為仿制藥。這些已上市的仿制藥質量與原研藥相比相差甚遠，特別是一些固體制劑在臨床上的表現更是差強人意，相當一部分屬“安全、無效”和“安全、不怎么有效”行列，其中下述五類制劑問題尤為突出：難溶性口服固體制劑、緩控釋制劑、腸溶制劑、pH值依賴性制劑和治療窗狹窄藥物制劑。蓋因這些產品皆需精湛的制劑工藝與科學的處方研究才能在各類人群體內均具有良好的生物利用度，但過去由于我國的技術審評門檻要求過低使質量低下的仿制藥堂而皇之上市。這便是《通知》中指出的“部分仿制藥質量與國際先進水平存在較大差距”的根源。在已進行的4年“全國評價性抽驗工作”所進行的“探索性研究”表明：這些制劑的體外多條溶出曲線與原研品皆相差甚遠，從而為體內生物利用度的差距提供了極佳佐證。

誠如《通知》中所提到的“《藥品注冊管理辦法》2007年修訂施行后，提升了注冊審批標準，嚴格了藥品生產準入，新上市仿制藥質量明顯提高”。但即便如此，筆者認為依然有不少質量低下的“漏網之魚”。我們仍需秉承科學嚴謹的治學態度，客觀看待所有已上市仿制藥品質量，做出正確評判。

1.2 國家組織的各類抽驗合格率很高

近些年，從國家藥監局公布的質量公告來看，抽驗不合格率極低?！锻ㄖ分幸蔡岬剑骸叭珖幤吩u價性抽驗總合格率顯著提高，化學藥品、中藥、生物制品的抽驗合格率大幅提高，藥品質量總體上保持較好水平”。關于這一點筆者持不同看法：現今的質量標準在某些關鍵指標上的擬定仍較為寬泛，甚至有時出發點是為了讓產品合格，依然未能抓住問題關鍵，合格率自然極高。如以固體制劑質量標準中的各項指標為例，簡單剖析如下：

1.2.1 含量 當熟悉生產具體環節后便可知曉：該指標沒有任何“技術含量”，且有20％的范圍供發揮，自然會及格。從筆者多年的從業經驗來看，幾乎沒有該項不合格的樣品。

1.2.2 重量差異 我國藥典擬定的該項檢查僅有精密度要求，而無準確度要求，故相當一部分企業迫于惡劣的市場競爭環境，采取了“低限投料”方式來爭取更大利潤。因為即便如此，仍可堂而皇之地通過檢驗，即“鉆了標準的漏洞”。而國外藥典的測定法則既有精密度又有準確度要求，這就迫使企業不敢有“非分之想”，只能老老實實按照100％投料生產。

1.2.3 含量均勻度 我國藥典擬定A+1.8S＜15.0，而國外藥典擬定A+2.4S（或2.2S）＜15.0；當初檢不合格可再補充20片，再采用A+1.4S＜15.0（n=30）評估，而國外藥典第二級評判則是A+1.8S＜15.0。所以我國藥典要求低，自然易合格。

1.2.4 有關物質 沒有針對性制定系統的適用性試驗與雜質限度，很多試驗條件無法滿足測定要求而檢不出雜質，或雜質限度擬定出發點為了讓產品合格而擬定，因此該項檢測仍是易合格。

1.2.5 溶出度 此項是固體制劑最為核心的評價指標。質量標準雖僅擬定一個介質、一個時間點、一個限度，但由于我國長期對該試驗認知的偏頗，很多品種的擬定皆是為了讓其合格而擬定，采用了沒有區分力的試驗條件，如擬定了嚴重背離人體正常生理狀態的高轉速（150~200轉）、溶出介質中添加有機溶劑或高濃度的表面活性劑、溶出限度擬定寬松等等，仍是未能很準確地把握關鍵點，檢測自然易合格。而國外的質量標準或檢測要求，皆是盡可能采用低轉速和有區分力的溶出介質，并盡可能擬定高溶出限度。日本更是引入多條溶出曲線的規定，將“多條溶出曲線”作為固體制劑的“指紋圖譜”，規定每批樣品皆應符合。該規定就好比一個“緊箍咒”，實現了對企業按QbD理念生產出的終產品進行品質均一性和穩定性的檢測評估[2]。該理念也是日本藥監局自1998年開始實施《日本藥品品質再評價工程》的技術核心。國家藥品審評中心于今年初在官方網站上刊登出的“日本藥品體外溶出試驗信息庫”便是該工程的成果與結晶。

綜上所述，我國目前實施的質量標準仍缺乏一定的科學性與嚴謹性，使得檢測合格的產品在臨床療效上依然與原研品有較大差距[3]。由此，筆者想到經濟學界有一著名論斷：“標準也是生產力”。確實，唯有制訂出高標準、嚴要求的質量標準，才能推動企業進行深入細致的研發與良好規范的生產。只有當產品按照質量標準檢測不合格時，企業才知曉差距在何處、努力的方向在何處。這就要求我們國家一定要建立起科學嚴謹的藥品品質評價指標與評價體系，引申至對制訂質量標準的藥品檢驗所工作人員的專業水準與專業素養提出了更高要求與期望[4]。筆者作為其中一員，深感重任在肩，任重道遠。

Monographic report: Intravenous thrombolysis for acute ischemic stroke

2 制藥行業內各種現狀

2.1 招標所帶來的影響 招標制度的產生根源是當年“瘋狂期”時批準的文號過多，且招標中倍受詬病的“唯低價論”也是因文號過多。讓我們設想：當1個產品有十幾家、幾十家、甚至上百家生產，且眾企業皆為GMP、皆符合質量標準，在質量評估上沒有任何差異化時，“擺在臺面”上可以比拼的中標條件就唯有價格因素了。在此種極端惡劣的無序市場競爭環境下，現今國內一部分企業為了生存，迫不得已采取了 “采用最低成本生產出符合質量標準的產品，只要藥檢所檢驗合格，其他環節皆可商量”的方針策略，自然便出現了《通知》中所提及到的“現階段生產企業研發投入不足，創新能力不強，現行藥品市場機制不健全，藥品價格與招標機制不完善，一些企業片面追求經濟效益，犧牲質量生產藥品”的嚴重問題。筆者在多年的工作中深刻體會到：在制藥產業的整個鏈條中，最為核心的一個環節就是“在藥檢所檢驗”；而聯系整個行業所有環節的唯一紐帶就是“質量標準（或與品質相關的評價指標與評價體系）”。企業之所以敢犧牲質量，甚至不斷壓縮成本，最根本的原因還是因為質量標準所設定的技術門檻太低、太寬泛，或是評價體系制定的不完善、不科學，從而導致在藥檢所檢驗都合格。如此，便無需精益求精、精耕細作，反之則敢大膽偷工減料、甚至弄虛作假了。

2.2 舊/新兩版GMP的貫徹實施與藥品品質間的關系我國藥品GMP制度已實施了十多年，各企業紛紛投入巨資進行了硬件改造與升級換代，可藥品品質卻依舊差強人意。這其中緣由何在？筆者作個比喻：“做藥好比做饅頭”、“GMP好比廚房和制作饅頭的工藝”。我國的現狀是：投入了大量資金建造出富麗堂皇的廚房，且經常性地刷墻壁、洗碗筷，達到一塵不染；隨后嚴格地按照既定的不科學、不合理的工藝按部就班地生產，可生產出來的饅頭卻是“死面疙瘩（人體內無有效吸收的藥物）”。因此，當我們充分理解以上的概念后便應知曉：GMP與藥品品質沒有必然聯系。我們不應“用五星級廚房生產出死面疙瘩”，而是應追求“能用三星級廚房生產出五星級饅頭”，因饅頭是口服固體制劑，而非注射劑。只有認知到這一點，我們才能理性客觀地知曉努力的方向與奮斗的目標，才能將有限的人力、物力和財力用在實處、花在刀刃上。

2.3 藥品安全問題 《通知》中提到“藥品安全事件逐漸減少”的可喜現象是對之前曾發生的多起藥害事件的一種回應，但讓我們換個角度，冷靜客觀地看待，那便是《通知》中也提到的“不合理用藥較為嚴重”現象：臨床上注射液被大量、極不正常地使用。特別是靜脈滴注劑型，更使人體處于“完全暴露”狀態，眾所周知，“是藥三分毒”，這便使得主成分的副作用（而非雜質）也彰顯無疑。故發達國家在開發新藥、確定劑型時皆是首選口服，其次肌肉注射，最終才是靜脈滴注；且在臨床使用上，注射劑的使用相當慎重，其使用量與口服固體制劑間也有一個正常比例與配合。反觀我國，臨床上如此大量使用注射劑，因此藥害事件的這種“小概率事件”必然會屢見不鮮，這是完全符合客觀規律的。就好比我們做試驗，當達到一定工作量時必會打破幾支試管。因此，若要消除這些藥害事件，唯有通過減少臨床注射劑使用量，并提高所用注射劑品質，該問題自會迎刃而解、水到渠成。相信未來隨著用藥的不斷合理化，固體制劑的市場份額會緩慢/逐漸擴大，隨之而來固體制劑的內在品質便會被廣泛關注，即有效性問題，而非安全性問題。這就是我們下一步工作的重點與瓶頸！

2.4 進口原研藥的市場銷售份額 筆者從多個渠道了解到：由于眾多因素導致目前進口藥的市場銷售份額在逐年擴大，并有愈演愈烈之趨勢。其中很多藥品專利已過期，國內已有眾多企業仿制后在生產銷售；且原研藥價格是國產藥的數倍甚至十幾倍。為何國人如此偏愛原研藥？這是值得業內人士的深思的一個問題。尤其作為技術從業人員，更應從品質角度、從臨床療效來探求彼此間的差異來尋求答案。

3 未來指導思想與奮斗目標

3.1是安全性為主、還是有效性為主？ 《通知》中多處強調，“加強國家藥品標準研究，重點加強安全性指標研究”和“堅持安全第一”的原則，筆者卻認為接下來迫在眉睫需解決的是有效性問題、而非安全性問題了！因此大膽獻言，建議將大政方針改為“重點加強安全性和有效性指標研究”和“堅持安全為核心、有效性為根本的原則”。因為固體制劑“吃不死人”，其首要問題是有效性，所以我們應不斷加強“有效性指標研究”；同時減少注射劑臨床使用量，并提高被使用注射劑的品質，安全性問題自會消除。

3.2 指導思想——通過藥品質量、撬動產品品質

《通知》中在“指導思想”項下提出：“全面提高藥品標準，進一步提高藥品質量”和“建立政府主導，企業、檢驗機構、高校和科研機構共同參與的標準提高機制，引導和鼓勵企業通過技術進步提升質量標準”。筆者經搜索，《通知》中共有55處“標準”字眼。這是國家首次旗幟鮮明地指出唯有從質量標準入手才能徹底撬動藥品品質提升的理念。與前文所提出的“標準就是生產力”可謂相輔相成。此方針真是一針見血地闡明質量標準作為行業內唯一聯系紐帶的重要性[5]，令人不禁額手相慶，激動到“淚奔”！

3.2.1口服固體制劑 可采用體外多條溶出曲線測定比較，再輔以有關物質的“錦上添花”。截止目前所做的工作和研究表明，上述所指的“部分國產仿制藥質量與國際先進水平存在較大差距”的品種，體外多條溶出曲線皆與原研品相差甚遠。

3.2.2 （靜脈滴注）注射劑 采用pH值、色澤檢查、有關物質等限度指標。

3.2.3 注射用粉末劑型 采用粒度分布、晶型、比表面能、粒子形狀、晶格能等指標。

3.3 未來的主要任務和努力目標 《通知》中明確：“經過5年努力，藥品標準和藥品質量大幅提高”?！傲幨?007年修訂的《藥品注冊管理辦法》施行前批準生產的仿制藥中，國家基本藥物和臨床常用藥品質量達到國際先進水平”。“全面提高仿制藥質量。對2007年修訂的《藥品注冊管理辦法》施行前批準的仿制藥，分期分批與被仿制藥進行質量一致性評價，其中納入國家基本藥物目錄、臨床常用的仿制藥在2015年前完成，未通過質量一致性評價的不予再注冊，注銷其藥品批準證明文件。藥品生產企業必須按《藥品注冊管理辦法》要求，將其生產的仿制藥與被仿制藥進行全面對比研究，作為申報再注冊的依據?！?/p>

以上目標的制訂，終于觀點明確地指出要 “將饅頭做好”了！許多技術從業人員看到這些真知灼見后都是心潮澎湃、熱血沸騰，眾人拍手稱快、堅決擁護！由此可以想象：中國版的《藥品品質再評價工程》已勢在必行、箭在弦上。筆者同時聯想到：就本人對《日本藥品品質再評價工程》的了解，這必將是一個長期系統的工程，需要浩繁縝密、艱苦卓絕的大量工作，絕非一蹴而就、輕而易舉能夠完成，故國家執行者還需循序漸進、穩步推進，同時也給企業一個緩沖期，一個適應段，以達到科學和諧的發展[6]。

4 預測對行業帶來的影響

《通知》的出臺，表明國家已下定決心采用科學的評估手段和嚴格要求的技術門檻對“浩如煙海的品種”進行梳理和整頓，通過技術手段達到優勝劣汰，這也是一種最為科學、最為理性的處置方式，眾企業自會心悅誠服、坦然接受。并隨著品種的削減，招標亂象也會得到解決，剩存的企業也會營造出一個合理的競爭環境。因此，《通知》后的舉措必將會對企業帶來革命性的影響與深層次的變革，且此次整頓是抓住問題根源：通過“質量標準”和“評價體系”來促使企業提升產品品質，這才真正地是從軟件著手，實質性解決問題了。筆者建議：先知先覺的企業可在國家具體舉措出臺、強制實施前率先行動起來，對本公司已上市產品開展與原研品的一致性評價工作，即進行“二次開發”，做好內功；一旦國家實施到該品種，便可迎頭而上、脫穎而出。因為企業唯有通過行業內唯一的聯系紐帶——“質量標準”，才能彰顯自身產品的優勢和差異化，這才是企業發展的“王道”。具體措施可為：無論是在新藥研發申報或是對已上市品種進行的二次開發，皆應盡可能在質量標準中，將以上涉及的關鍵性評價指標制訂得更為科學嚴謹，從而體現出產品的卓越品質和差異化；其后再在市場銷售和學術推廣上做文章，“大浪淘沙”后“顯露真金”。

5 政策扶持與價格杠桿

《通知》中鮮明指出：“將不斷研究完善藥品經濟政策，對已達到國際水平的仿制藥，在藥品定價、招標采購、醫保報銷等方面給予支持，形成有利于提高藥品質量、保障藥品安全的激勵機制”。這一政策導向終于給那些“想做好人期待有好報”的企業一個“定心丸”。即明確指明了國內企業現階段努力方向之一：走國際化道路，曲線救國。“回來時”國家必定給予價格上的扶植，即“差別定價”政策。努力方向之二，便是提升質量標準、彰顯與眾不同。

6 結語

隨著《通知》的頒布，困擾制藥行業多年發展的一個難題終于解開。本行業的專業性決定了其發展的客觀性與規律性。在前些年走了一些彎路后，此次終于揚清激濁、正本清源地指明藥品作為高科技行業、它應該發展的方向與目標，即以高品質、高質量、含有一定利潤的“安全、有效藥”為主導，而非低廉、低劣、低價的“安全、無效藥”充斥市場。且此番國家終于從藥品質量入手，開始根本性解決束縛本行業多年的“頑疾”，即藥品有效性問題，也即制藥行業作為高科技行業的核心所在。

筆者2003年8月至2004年2月在日本國家藥品檢驗所進修期間，恰逢《日本藥品品質再評價工程》如火如荼地開展，深感日本當時所出現的問題與我國極為相似，所采取的手段與作法非常值得借鑒與效仿。還記得有一日乘坐地鐵返回住處，在車廂里研讀專業資料，當猛然間意識到發達國家是如何提升藥品質量、如何生產出品質優異的藥品，而祖國制藥行業卻是那樣的孱弱窮困，迷茫懵懂，甚至是一副盲人摸象的情形時，一股油然而生的愛國情懷令筆者痛心疾首，不禁淚流滿面……?；貒?，筆者撰寫了多篇文章，旨在大力提倡：“制藥行業作為高科技行業的實質是固體制劑，而評價固體制劑品質的核心指標是溶出度試驗。我們唯有通過這一抓手，才能撬動企業進行深入研發，促使品質提升，才能最終使得廣大民眾服用上價廉物美的有效仿制藥”。同時，本人也在積極呼吁和企盼中國版的《藥品品質再評價工程》的實施。8年來，在日本地鐵里留下的眼淚一直激勵著筆者在這條征途上努力著、前行著，其中得到了多位領導關懷與無數位同仁們的鼎力相助，并結識了大量志同道合的友人。藉此文，向眾位表示筆者深深的敬意與謝意！

“他山之石、可以攻玉”，我相信我們一定會擷取日本成功的經驗與技術，將我國的《一致性 /再評價工程》做得更出色、更優異！我們也唯有兢兢業業、腳踏實地地將產品品質提高，才能突破發展瓶頸。古語道：知恥而后勇?，F今我們終于找到并勇敢面對了自身不足，看準了差距，今后定會奮起直追、迎頭趕上的。相信本行業技術從業人員的春天已指日可待！就讓我們攜手，朝著勝利的目標奮勇前進、共同開創祖國制藥行業的美好明天吧！

“大幕”不久后就會徐徐拉開……

【注】本文所提及的“藥品”皆為化學藥品，而非中藥。

[1] 國務院.國務院關于印發國家藥品安全十二 五規劃通知[OL].中華人民共和國中央人民政府網站.http：//www.gov.cn/gongbao/content/2012/content_2068275.htm.2012-1-20/2012-4-10.

[2] 金少鴻,粟曉黎.基于QbD理念的藥品質量分析研究新概念[J].藥物分析雜志, 2011,3（10）：1845-1849.

[3] 楊廉平,姚強,張新平.從質量標準的角度探析中國藥品安全問題[J]中國社會醫學雜志, 2010,27（3）：129-131.

[4] 孫佳,陳永法,邵蓉.關于建立藥品標準再評價體系的思考[J].中國執業藥師,2011,8（05）：32-34.

[5] 孫學志,陳玉文,岳素雪, 等.完善我國藥品質量標準的思考[J].中國藥業, 2010,19（14）：14-15.

[6] 李曼,王忠,張象麟.對我國藥品上市后再評價工作現狀的認識及探討[J].中國藥物警戒, 2011,8（04）：225-228.