靜脈麻醉藥物腦保護的作用機制研究進展

謝 鷹

（資興市婦幼保健院，湖南 郴州 423400）

在外科手術中，靜脈麻醉被廣泛應用，這與靜脈麻醉具有良好的可控性、對環境所造成的污染較小、患者蘇醒所需要的時間短且平穩的特點是分不開的。從靜脈麻醉藥物的應用來看，目前其在腦保護方面的作用也得到了重視，巴比妥類藥物在腦保護中起到了收縮患者腦血管、降低患者顱內壓及其腦氧代謝率等方面的作用。從臨床發展來看，除巴比妥類藥物外的其它靜脈麻醉藥在腦保護方面的作用也得到了廣泛研究。本文對靜脈麻醉藥物腦保護在臨床上的作用機制進行深入的探討。

1 對麻醉藥神經保護作用機制的再認識

麻醉藥在神經保護方面的作用是在30年前被首次發現的，當時在此方面的研究結果表明巴比妥類能夠起到抑制腦電行為的作用，進而降低腦細胞在能量方面的消耗，以避免由于能量不夠而導致的腦損傷。在腦保護方面，一直采用的是以腦電圖為基礎的對麻醉藥在腦電活動中所產生的抑制以及在腦氧代謝率降低方面進行監測。從最近的發現結果來看［1］，麻醉藥在神經保護中發揮作用是有著多種因素與途徑的。其作用的發揮可能與麻醉藥有抑制興奮性神經傳遞的機制以及麻醉藥具有增強抑制活性的作用相關。

近年的研究結果［2］表明，麻醉藥在神經保護方面作用的持續達到2～4周，該數據是建立在嚴格控制的動物模型的實驗條件基礎上的，在這些嚴格的實驗條件中有正常生理學參數以及足夠的腦灌注等內容。實驗結果說明，麻醉藥對輕度腦缺血性損傷與中度腦缺血性損傷在保護作用機制的發揮上具有長期性的特點，對重度缺血性損傷有可能是沒有效果的。在神經保護作用的臨床表現說明其作用的發揮可能存在時間窗，因而需要運用包括caspase抑制劑在內多種缺血性神經保護策略來提高效果。

2 麻醉藥神經保護作用的耐受

研究結果表明，當神經處于發育的進程時，麻醉藥的應用可能會導致退行性變，甚至導致神經元細胞的死亡。正因為如此對麻醉藥的神經毒副作用方面的研究也越來越深入，尤其是在阻斷NMDA受體的異氟醚及氯胺酮方面研究的更為深入。但是值得注意的是在同一受體的氙氣阻斷上無相似的憂慮。在新生動物實驗中麻醉藥其所具有的神經毒性發生在人類臨床實踐中的幾率較低。

3 麻醉藥神經毒性作用

麻醉藥不但對神經有保護作用，同樣也有證據表明麻醉藥具有神經毒性的作用。NMDA受體拮抗劑會導致沒有完全發育成熟大腦突觸在形成中出現神經元的變異，正因為如此，NMDA受體拮抗劑有導致新生兒出現腦損傷的可能。研究結果還表明，氯胺酮的環境中培養48h的大鼠前腦神經元凋亡以及bax、NR。NMDA受體亞基表達呈顯著的增加，還可以使得NFkB核轉錄因子易位，進而導致腦神經元細胞出現死亡。實驗表明［3］，新生10d的大鼠在吸入1.8%異氟醚以及氧氣的混合氣體后會出現低血糖的癥狀。該實驗結果利于對吸入麻醉藥的新生大鼠所產生的神經退行變進行解釋。

4 常見靜脈麻醉藥物及腦保護機制

從現有的臨床來看，外科與麻醉醫生的一致觀點是靜脈麻醉藥物本身能夠提供良好的術野暴露與較低的牽張壓，靜脈麻醉藥物在保護腦缺血以及避免手術中缺血加重有一定的作用。常用的此類藥物有異丙酚與氯胺酮等。

4.1 異丙酚的腦保護作用

在醫學臨床上，常用的短效靜脈麻醉藥是異丙酚，該藥的應用能夠使腦損傷的程度減輕，進而對腦具有保護作用。最近關于異丙酚研究說明：該藥在腦保護機制方面發生作用與化學結構所具有的特性可能相關。異丙酚在腦保護方面的作用機制是由于具有抗脂質過氧化、弱化谷氨酸以及抑制鈣超載方面的作用。學者認為脂質過氧化在缺血－再灌注損傷的病理生理機制中有一定的作用，可導致對生物膜的損害，進而對蛋白質變性以及誘導炎性介質起到釋放的作用。諸多的實驗結果都顯示異丙酚在抗脂質過氧化方面有一定的作用。Ozturk等［4］在異丙酚對丙二醛超氧化物歧化酶發生作用的實驗中，通過動物實驗驗證了異丙酚其所具有抗脂質過氧化方面的特性，而Boisset等研究學者［5］則通過實驗發現異丙酚其自身具有抗脂質過氧化的特性外，同時還具有對代謝產物清除的自由能力。谷氨酸作為腦內興奮性神經遞質之一，在腦缺血以及腦缺氧后會大量釋放，進而導致鈣離子的內流增加，鈣超載的出現會造成細胞損傷，而異丙酚則用γ－氨基丁酸A型受體（即GABAA）來間接阻斷其所存在的傳導路徑，進而對腦起到保護的作用。國外學者的研究說明［6］：異丙酚能夠顯著減少實驗中大鼠前腦缺血后所存在的嗜酸性細胞的數目，該作用能被異性GABAA受體拮抗劑降低或者被GABAA受體興奮劑增強。

4.2 氯胺酮的腦保護作用及其機制

在現有的臨床上能夠獲得的NMDA受體拮抗劑有氯胺酮與右嗎喃這兩類。作為解離靜脈麻醉藥的氯胺酮在臨床中使用已經超過了20年，在結構上合苯環己哌啶比較相似。原有的氯胺酮的應用被認為會導致心律的增快與血壓升高，并抑制了Ca2＋和收縮蛋白結合等作用，因而在腦外科的臨床上被限制應用。但是，從近年來對氯胺酮的臨床應用的研究顯示，其在腦血液動力學方面存在矛盾，氯胺酮麻醉在自主呼吸的狀態下能導致ICP的升高，但在控制呼吸的狀態下降低ICP。Bourgoin等［7］通過對氯胺酮靶控輸注（TCI）鎮靜在腦損傷患者的臨床中得到結果是：在氯胺酮血漿的濃度增加l倍的狀態下，患者ICP、灌注壓以及患者大腦中動脈血流的速度不存在顯著的變化。而Albanese等［8］的研究結果說明在腦損傷患者的臨床中復合應用異丙酚與氯胺酮這兩者能起到降低ICP的作用，而對患者的腦灌注壓以及大腦中動脈血流速度等不存在顯著的作用，但值得強調的是對患者的腦電活動有明顯的抑制作用，正因為如此，可以判斷氯胺酮在腦保護方面有一定的作用。這是因為氯胺酮能夠起到抑制腦細胞凋亡與興奮性氨基酸這兩方面的作用。氯胺酮能夠顯著抑制腦缺血再灌注后凋亡調節蛋白Bax的升高，同時抑制凋亡蛋白Bcl2的濃度也不會增加，而細胞色素C也可明顯降低，還能夠減少腦內興奮性氨基酸遞質的釋放，具體的作用機制還需要進一步地深入研究。

4.3 利多卡因的腦保護作用

從現有的研究結果來看，利多卡因在抑制鈉通道、延遲缺血區域的神經去極化方面有一定的作用。Shokunbi等學者最先說明利多卡因在缺血性腦損傷上的保護作用。臨床劑量的利多卡因在局灶性缺血上的應用能夠減小患者腦梗塞的面積，并能有效改善預后神經功能，并在神經保護方面也具有相應的作用。但在臨床上利多卡因還未得到廣泛普及應用。

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