環境煙草煙霧與兒童哮喘

楊 龑(綜述)，潘家華(審校)

(1.安徽醫科大學附屬省立醫院兒科，合肥230001;2.廬江縣人民醫院兒科，安徽廬江231500)

支氣管哮喘已是目前全球最常見的慢性疾病之一，而且近20年來全球范圍內哮喘發病率和嚴重程度逐年提高，尤其是兒童［1］。但其原因尚不清楚，衛生假說認為與生命早期微生物感染暴露減少［2］和環境中作為危險因素的污染物的增多有關。近年來，隨著成人吸煙率的上升，環境煙草煙霧(environmental tabacco smoke，ETS)作為室內空氣污染的主要來源，被認為是哮喘發病中一個重要環境因素。由于空氣的稀釋作用，ETS中多數成分的濃度低于主流煙霧，但是由于側流煙霧在較低的溫度條件下產生，一些致癌物和毒性物質生成的側流煙霧要比主流煙霧高，所以，一定程度上被動吸煙者所受到的煙草危害比主動吸煙者更加嚴重。相對于成人，兒童暴露于ETS中的危害更大。由于兒童正處于發育期，器官組織發育不完善，神經內分泌系統和免疫系統還不穩定，在抵抗能力和代謝能力上都不如成人，另外在相同的外暴露條件下，兒童單位體質量的換氣率相對較高，會吸入較多的ETS［3］;兒童對環境煙草煙霧的危害沒有清醒的認識，很少會主動采取回避預防措施［4］。ETS不但可以增加哮喘的患病率，而且可導致哮喘患者肺功能下降，增加哮喘嚴重程度，降低哮喘患者對治療的反應。現就ETS對于兒童哮喘的發生、發展、治療的影響及可能機制進行闡述。

1 ETS與兒童哮喘的發生

1.1 不同時期的影響 不同時期的ETS暴露對兒童哮喘發生的影響不同。母孕期及出生后的ETS暴露可增加發展為哮喘的危險［5］。大部分學者認為，妊娠期ETS暴露對兒童哮喘的影響更大，妊娠期吸煙的母親，其子女在出生后更容易罹患呼吸系統疾病。一項大樣本薈萃分析研究［6］的調查對象包括12個國家5萬多兒童，涵蓋了妊娠期、出生后2年以及調查當時3個時期的ETS暴露情況，結果提示妊娠期ETS暴露作為一個獨立危險因素，嚴重影響胎兒出生后呼吸系統疾病的發病率。另有一項研究［7］發現:妊娠期ETS暴露與兒童哮喘的發病明顯相關，且與妊娠期母親吸煙量呈正相關(＜10支/d，OR 為1.25;＞10支/d，OR 為1.36)。

1.2 不同吸煙者的影響 家庭中不同吸煙者對于兒童哮喘發生的影響強度不同。大量臨床研究證實，相對于其他家庭成員的吸煙行為，母親的吸煙行為要比家庭其他成員吸煙對孩子造成的影響更大［8］，與兒童哮喘的發生、發展具有更大的相關性，提示母親妊娠期的吸煙行為與出生后ETS暴露相比，對兒童哮喘的發生、發展的影響更為重要。另一項研究結果證實，隨著家庭中吸煙者的增多，兒童發生喘息的風險也隨之增加。當家庭成員中有一人吸煙時，兒童發生喘息風險的OR為1.2(95%可信區間1.0～1.4)，而當家庭成員中有兩個人吸煙時，喘息風險的OR則上升為1.4(95%可信區間1.2～1.4)［9］。

2 ETS與兒童哮喘的發展

在ETS的研究中，有多項研究結果證明ETS可以增加兒童哮喘患病率［10］。對85項研究的薈萃分析結果顯示，ETS可使兒童哮喘患病率增加21%～37%。不僅如此，對已經診斷為哮喘的兒童，ETS暴露還會對哮喘的控制產生不良影響，可加重哮喘病情，引起哮喘急性加重、降低哮喘控制水平，增加急性發作及急診就診次數、住院率和誤課時間，加重哮喘患者的負擔。甚至頭發中的尼古丁水平也與哮喘患者住院的危險性明顯正相關［11］。因此，對于兒童，減少ETS暴露可以降低哮喘患病的風險，而哮喘患兒更應該避免煙草暴露，有利于控制哮喘。

ETS可改變多種藥物的藥動學和藥效學特性，可誘導一些藥物代謝酶的產生，還可改變藥物的清除率，因此需調整藥物的劑量，從而使哮喘的治療受到嚴重影響。近期研究表明，ETS暴露可以降低哮喘患者對吸入和口服糖皮質激素(glucocorticoid，GC)的治療效果，因此哮喘患者不易控制病情［12］。2009年全球哮喘防治創議(global initiative for asthma，GINA)也指出，ETS不僅使肺功能降低，同時降低患者對GC的敏感性，并增加難治性哮喘的發生概率。值得注意的是，ETS對哮喘治療產生的影響可能是可逆的，減少哮喘患兒的ETS暴露能夠大大提高哮喘的治療效果。有研究表明減少哮喘患兒ETS暴露，能夠使急診就診的次數、住院次數、缺課天數、急救藥物使用次數均隨之下降，兒童哮喘較能得到更好的控制［13］。對慢性哮喘患者的研究發現，戒煙后可以部分恢復哮喘患者對GC治療的敏感性。

此外，ETS可誘導細胞色素P450家族中酶的表達，使茶堿清除增加58%～100%，致茶堿半衰期較不吸煙者降低50%，ETS暴露的哮喘兒童體內茶堿清除率增加51%。ETS對于其他抗哮喘藥物，如白三烯調節劑和β受體激動劑等的影響研究尚少。

3 ETS與兒童哮喘發生、發展的可能機制

3.1 ETS與哮喘發生的可能機制 研究認為［14］哮喘是一種免疫缺陷導致的變態反應性疾病，本質特征是多種細胞參與的呼吸道慢性炎癥，隨病程延長可產生呼吸道不可逆性縮窄和呼吸道重構，ETS使哮喘本來就復雜病理生理過程更加復雜。

3.1.1 ETS與免疫異常 多因素作用引起輔助性T細胞1(Th1)/輔助性T細胞2(Th2)亞群比例失衡貫穿于哮喘的各個階段。樹突狀細胞被認為是目前發現的功能最強的專職性抗原呈遞細胞，它不僅能促進初始T細胞的分化，而且可以活化CD4+T細胞及細胞毒性T淋巴細胞，在Th1/Th2偏移中起關鍵作用。近幾年的研究表明［15］:樹突狀細胞在變應性哮喘炎癥鏈式反應中是一個處于更上游的始動因子，與哮喘病理中多種炎性細胞，如輔助性T細胞、上皮細胞、嗜酸粒細胞、肥大細胞等關系密切。ETS不僅影響樹突狀細胞的數量，而且對樹突狀細胞分泌的細胞因子也有作用。有研究發現，香煙水溶物可以抑制IL-12的產生而促進IL-10的釋放［16］。另外，ETS可能通過增加GATA-3蛋白和mRNA表達，同時抑制T-bet蛋白和mRNA表達，進而促進Th1/Th2偏移，在哮喘呼吸道炎癥及呼吸道重塑的形成中扮演著重要角色，此為ETS加重哮喘的免疫學機制之一。

3.1.2 ETS與細胞凋亡 脂質過氧化作用主要是指在多不飽和脂肪酸(PUFA)中發生的一種自由基鏈式反應，被認為是許多損傷的起點過程。在正常生理狀態下，機體內存在抗氧化酶系統可清除有害自由基，從而起到保護細胞膜及重要蛋白質結構和功能完整的作用。ETS中含有大量活性自由基，它們是高度不穩定的物質，可使細胞膜產生脂質過氧化作用，從而減弱細胞膜的功能，使細胞膜受體及膜表面的酶滅活，并增加組織通透性，而現在已知大量的膜受體及信號轉導通路均受細胞膜氧化狀態的影響。活性氧還可以使細胞DNA發生斷裂，通過共價結合蛋白來改變其活性或功能，并參與呼吸道重構。ETS中的多環芳烴，經細胞色素P450活化成親電子化合物，也可攻擊DNA，形成共價的DNA復合物，引起DNA堿基錯配。DNA單鏈或雙鏈斷裂，導致DNA損傷。損傷的DNA可以上調損傷細胞內p53蛋白含量，引發細胞生長停滯和細胞凋亡。

3.1.3 ETS與神經機制 研究發現神經機制在哮喘的發病中亦起著至關重要的作用。其中非腎上腺素能非膽堿能神經釋放的某些神經肽可以引起神經源性炎性反應，起到放大免疫性炎癥的作用，而參與哮喘的發病。由支氣管肺C纖維興奮導致其含有的神經肽的釋放引起的神經源性炎癥，可能在咳嗽敏感性改變以及咳嗽發病中起重要作用［17］。降鈣素基因相關肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)是迄今為止發現的具有最強的舒張血管活性的神經肽，其廣泛存在于呼吸道神經內分泌細胞和無髓感覺神經纖維末梢中，具有廣泛的生物學效應，有保護血管內皮細胞［18］、抑制平滑肌細胞增殖等作用。研究發現，慢性ETS暴露可使豚鼠支氣管組織中CGRP含量增加。推測可能的機制:ETS作為一種化學刺激，可以使呼吸道上皮細胞脫落，暴露上皮下的感覺神經末梢，通過辣椒素介導，使CGRP釋放增加;ETS還可以減少呼吸道內上皮細胞產生的中性內切酶，降低其活性，因而減少CGRP的降解，導致呼吸道內CGRP的堆積。從而更加放大其所致的神經源性炎癥作用。

3.1.4 ETS與基因易感性 哮喘的發病機制復雜，目前認為哮喘是一種由環境因素和遺傳因素相互作用而形成的多基因遺傳病，其中遺傳度占48%～79%［19］。一些研究證實了基因型、ETS與哮喘之間的相關性，尤其是已知哮喘易患基因暴露于環境因素時對哮喘表型的影響［20］。谷胱甘肽 S轉移酶(glutathione S transferase，GST)的一些基因亞型參與煙草煙霧的去毒作用過程。這些特定的基因亞型能夠增加ETS暴露兒童發生哮喘的風險性，同時可導致更加嚴重的哮喘癥狀［21］。有研究顯示，GSTM1基因型及母親孕期吸煙對兒童哮喘的發生有影響。在缺失GSTM1基因亞型的兒童中，母源性的宮內煙草暴露會使早發型哮喘發生的風險增加，且會使其因哮喘發作到急診就診的次數增多。另一項研究證實存在GSTP1基因，特別是存在GSTP1Val105等位基因的兒童，更易出現哮喘及喘息癥狀。如存在GSTP1基因同時暴露于ETS中，則會使ETS對于哮喘發生及發展的不良影響更為劇烈［21］。β2腎上腺素受體(β2-adenergic receptor，β2AR-16)基因是目前受到廣泛關注的哮喘候選基因，其基因編碼區的常見非同義單核苷酸多態性，即46位上的A突變為G，導致16位上精氨酸(argnine，Arg)突變為甘氨酸(glycine，Gly)［22］，而β2AR-16的基因多態性可能影響哮喘的臨床表現型和激動劑引發的支氣管舒張反應性。可能由于體內兒茶酚胺的長期作用，攜有Gly-16基因型的β2AR下調，支氣管平滑肌細受體數量下降，加之外源性刺激物(如ETS)使受體數目進一步下降，功能受損。但是受體數量的下調，功能的下降將降低吸煙損害的空間。ETS與β2AR-16位點多態性的交互作用可對哮喘產生不利影響，可明顯增加Arg/Arg基因型易感人群發生哮喘的危險性，對β2AR-16位點多態性造成的FEV1%下降具有協同損傷作用。血清類黏蛋白1樣蛋白3基因是目前與哮喘關聯證據最充分的基因。Bouzigon等［23］發現17q21座位的幾個單核苷酸多態性標志物能夠增加早發型哮喘(發病年齡＜4歲)的發病危險，并且當有ETS暴露時，這種危險會進一步增加。

3.2 ETS與GC治療的可能機制 GC是治療哮喘最有效的藥物，主要作用機制可能是:GC與細胞質中的糖皮質激素受體(glucocorticoids receptor，GR)結合后，GR與熱休克蛋白90(HSP90)解離并被快速乙酰化，轉移至細胞核內，但只有去乙酰化狀態的GR才能與p65-NF-κB復合體中的p65蛋白相結合。乙酰化的GR通過募集組蛋白去乙酰化酶2導致GR去乙酰化，去乙酰化后的GR-GC復合體與p65-NF-κB復合體相互作用，逆轉當前位點組蛋白乙酰化狀態，抑制NF-κB轉錄活性而表現出抑制相關炎癥基因表達的作用［24］。正常情況下，胞質中的GR與HSP90形成復合體共同存在，而GC的作用可以通過HSP90來調節，如果HSP90被乙酰化，可以使GR-HSP90的結合狀態發生改變，導致GR結合力及核轉移能力下降，由此可導致對激素的反應力下降至原來的1/100，HSP90的功能受組蛋白去乙酰化酶6的調控［25］。ETS中含有大量的外源性氧化劑，可以通過激活前炎性轉錄因子活化蛋白1及NF-κB激發炎性反應［26］，從而減弱GC的治療作用。

關于脫離ETS后可以部分恢復哮喘患者對激素治療的敏感性，其原因推測為ETS對哮喘患者呼吸道炎癥的影響可能具有可逆性。另外一種解釋是，接觸ETS前哮喘患者的呼吸道炎癥是以嗜酸細胞為主，脫離ETS后對激素治療的部分敏感性并不代表其對激素敏感性的恢復，而是反映了部分不可逆的激素抗炎作用的丟失。

3.3 ETS與茶堿治療的可能機制 茶堿可明顯提高GC誘導的組蛋白去乙酰基轉移酶(histone decaetylase，HDAC)活性，可增加GC的抗炎效果，減少哮喘對GC治療的不敏感性，亦可通過表觀遺傳修飾其作用［27］。細胞色素P450是一種Ⅰ相代謝酶，是代謝內、外源性化合物的重要酶系。ETS中含有的多環芳烴等可以誘導人體組織、細胞中的芳烴受體(aromatic hydrocarbon receptor，AHR)的表達。AHR是配體活化的轉錄因子。它可與HSP90結合成復合物。結合之后，AHR-HSP90先解離，AHR與AHR核轉位分子(AHR nuclear translocation，ARNT)結合成二聚體，AHR-ARNT復合物和反式作用控制區結合，連接到AHR響應基因的調節區，進而可調節P450的基因表達［28］，使哮喘兒童體內茶堿清除率增加。

綜上所述，ETS對于兒童哮喘的發生、發展存在相當大的負面影響。它使兒童哮喘的風險增加，對于已確診哮喘的患兒，可進一步加重哮喘癥狀，且對兒童哮喘的控制產生不良影響。2009年版GINA中強調:對患兒及其家長進行哮喘教育依然是醫患間交流的一個重要內容，使患兒及其家長懂得避免危險因素的重要性，尤其是避免環境煙草煙霧的暴露。減少或避免兒童ETS暴露危害最好的辦法是促進吸煙者戒煙，其他諸如教育和鼓勵吸煙者采取一些預防措施，對兒童進行健康教育，增加兒童吸煙與健康的相關知識，促使他們主動采取預防措施，減少自身ETS暴露。總之，為兒童創造一個無煙的童年是家長和醫務人員的共同責任。

［1］Pedersen SE，Hurd SS，Lemanske RF Jr，et al.Global strategy for the diagnosis and management of asthma in children 5 years and younger［J］.Pediatr Pulmonol，2011，46(1):1-17.

［2］Liu AH，Leung DY.Renaissance of the hygiene hypothesis［J］.J Allergy Clin Immunol，2006，117(5):1063-1066.

［3］Hill SC，Liang L.Smoking in the home and children's health［J］.Tob Control，2008，17(1):32-37.

［4］Polanska K，Hanke W，Ronchetti R，et al.Environmental tobacco smoke exposure and children's health［J］Acta Paediatr，2006，95(453):86-92.

［5］Lanner? E，Wickman M，Pershagen G，et al.Maternal smoking during pregnancy increases the risk of recurrent wheezing during the first years of Life(BAMSE)［J］.Respir Res，2006，7(1):3-9.

［6］Pattenden S，Antova T，Neuberger M，et al.Parental smoking and children's respiratory health:independent effects of prenatal and postnatal exposure［J］.Tob Control，2006，15(4):294-301.

［7］Jaakkola JJ，Gissler M.Maternal smoking in pregnancy，fetal development，and childhood asthma［J］.Am J Public Health，2004，94(1):136-140.

［8］Johansson A，Halling A，Hermansson G，et al.Assessment of smok-ing behaviors in the home and their influence on children's passive smoking:development of a questionnaire［J］.Ann Epidemiol，2005，15(6):453-459.

［9］Lewis SA，Antoniak M，Venn AJ，et al.Secondhand smoke，dietary fruit intake，road traffic exposures，and the prevalence of asthma:a cross-sectional study in young children［J］.Am J Epidemiol，2005，161(5):406-411.

［10］Eisner MD.Passive smoking and adult asthma［J］.Immunol Allergy Clin North Am，2008，28(3):521-537.

［11］Eisner MD，Klein J，Hammond SK，et al.Directly measured second hand smoke exposure and asthma health outcomes［J］.Thorax，2005，60(10):814-821.

［12］Barnes PJ.Transcription factor in airway diseases［J］.Lab Invest，2006，86(9):867-872.

［13］Gerald LB，Gerald JK，Gibson L，et al.Changes in environmental tobacco smoke exposure and asthma morbidity among urban school children［J］.Chest，2009，135(4):911-916.

［14］Tournoy KG，Provoost S，Van Hove C，et al.The role of immune tolerance in asthma pathogenesis［J］.Curr Allergy Asthma Rep，2006，6(5):437-443.

［15］Grayson MH，Ramos MS，Rohlfing MM，et al.Controls for lung dendritic cell maturation and migration during respiratory viral infection［J］.J Immunol，2007，179(3):1438-1448.

［16］Vassallo R，Tamada K，Lau JS，et al.Cigarette smoke extract suppresses human dendritic cell function leading to preferential induction of Th-2 priming［J］.J Immunol，2005，175(4):2684-2691.

［17］Lee LY.Respiratory sensations evoked by activation of bronchopulmonary C-fibers［J］.Respir Physiol Neurobiol，2009，167(1):26-35.

［18］Luo D，Zhang YW，Peng WJ，et al.Transient receptor potential vanilloid 1-mediated expression and secretion of endothelial cell-derived calcitonin gene-related peptide［J］.Regul Pept，2008，150(1/3):66-72.

［19］Pinto LA，Stein RT，Kabesch M.Impact of genetics in childhood asthma［J］.J Pediatr(Rio J)，2008，84(4 Suppl):S68-S75.

［20］Simpson A，John SL，Jury F，et al.Endotoxin exposure，CD14，and allergic disease:an interaction between genes and the environment［J］.Am J Respir Crit Care Med，2006，174(4):386-392.

［21］Li YF，Gauderman WJ，Conti DV，et al.Glutathione S-transferase P1，maternal smoking，and asthma in children:a haplotype-based analysis［J］.Environ Health Perspect，2008，116(3):409-415.

［22］Bleecker E，Yancey SW，Baitinger LA，et al.Salmeterol response is not affected by β2-adrenergic receptor genotype in subjects with persistent asthma［J］.J Allergy Clin Immunol，2006，118(4):809-816.

［23］Bouzigon E，Corda E，Aschard H，et al.Effect of 17q21 variants and smoking exposure in early-onset asthma［J］.N Engl J Med，2008，359(19):1985-1994.

［24］Ito K，Yamamura S，Essilfie-Quaye S，et al.Histone deacetylase 2-mediated deacetylation of the glucocorticoid receptor enables NF-kappaB suppression［J］.J Exp Med，2006，203(1):7-13.

［25］Boyault C，Sadoul K，Pabion M，et al.HDAC6，at the crossroads between cytoskeleton and cell signaling by acetylation and ubiquitination［J］.Oncogene，2007，26(37):5468-5476.

［26］Marwick JA，Ito K，Adcock IM，et al.Oxidative stress and steroid resistance in asthma and COPD:pharmacological manipulation of HDAC-2 as a therapeutic strategy［J］.Expert Opin Ther Targets，2007，11(6):745-755.

［27］Barnes PJ.How corticosteroids control inflammation:Quintiles Prize Lecture 2005［J］.Br J Pharmacol，2006，148(3):245-254.

［28］Kier LD，Neft R，Tang L，et al.Applications of microarrays with toxicologically relevant genes(tox genes)for the evaluation of chemical toxicants in Sprague Dawley rats in vivo and human hepatocytes in vitro［J］.Mutat Res，2004，549(1/2):101-113.