疏肝健脾法治療乳腺癌的機制及臨床應用

陳央娣 張喜平 賈鵬輝

乳腺癌是全球嚴重危害女性健康的常見惡性腫瘤之一，已成為城市女性的“第一殺手”［1］。據文獻報道，我國乳腺癌的發病問題已日趨嚴重，近20年中乳腺癌發病率已上升了3倍，并且呈明顯年輕化發展趨勢［2］。目前，乳腺癌的治療多采用以手術、放療、化療、內分泌治療為主的綜合治療，但其療效并不是很理想。而中醫在辨證施治的指導思想下，根據乳腺癌肝郁氣滯、橫逆犯脾的基本病機，確立以疏肝健脾為治療方法，發揮中醫緩者“治本”的優勢，再結合西醫急者“治標”的特色，通過中西醫結合治療，在改善患者生活質量方面具有明顯的優勢，能減少不良反應，延長生存期，值得臨床推廣應用［3，4］。

一、病因病機

1．中醫對乳腺癌的認識:乳腺癌，中醫稱之為“石癰”、“乳巖”、“乳栗”等，在中醫多部古代文獻中均有記載。宋·陳自明在其所著《婦人良方》云:“若初起小核，或如鱉棋子，不赤不紅，積之歲月漸大，巉巖崩破，如熟榴或內潰深洞滴瀝，此屬肝脾郁怒，氣血虧損，名曰乳巖”。可見情志內傷導致機體氣機逆亂，是乳巖形成的重要病因，損傷的臟腑主要為肝、脾兩臟。元·朱震亨根據前人經驗，在《格致余論》中提出“乳房，陽明所經;乳頭，厥陰所屬”的著名論斷，即乳房屬足陰明胃經，乳頭屬足厥陰肝經，而脾胃互為表里。郁怒傷肝，疏泄失職，氣滯日久而化火;憂思傷脾，健運失司，濕濁內生成痰飲，氣、血、痰三者互結，阻滯經絡，氣血不暢，以致氣滯、血瘀、痰凝內蘊，結滯于乳絡，漸成腫塊，而致乳腺癌發病［5，6］。

2．現代醫學對乳腺癌的認識:乳腺癌的發病是多因素綜合作用的結果。目前國內外學者對其危險因素開展了不少研究，一致認為雌激素過高，尤其是雌酮和雌二醇對乳腺癌的發病有直接關系。其他如月經、生育、哺乳狀況，家族遺傳因素，乳房良性疾病史等危險因素正處于探索階段。(1)雌激素水平:有研究報道稱，內源性雌激素水平與絕經前婦女乳腺癌的發生呈正相關性，切除雙側卵巢對其是一種保護措施，且40歲以前行卵巢切除術更能明顯降低乳腺癌的發生率［7，8］。目前對絕經后婦女雌激素總水平與乳腺癌的關系已取得一致認同，絕經后乳腺癌患者的雌激素含量明顯高于健康婦女［7］。(2)生育因素:初潮過早(＜12歲)，絕經過遲(＞50歲)，未生育、哺乳或初產年齡＞40歲，流產次數多等，Barbara Camune、戴瓊、劉玉紅等［9～11］的研究均證實了上述因素對乳腺癌的危險性。(3)家族遺傳因素及生活方式:既往有研究表明，家族聚集和遺傳性也是乳腺癌的特征之一。良性乳腺疾病史，如乳腺纖維瘤、乳腺乳頭狀瘤等，高脂肪、高熱量的飲食習慣，長期接觸工業毒物、物理輻射，均可能增加乳腺癌的易患率［7，10，11］。(4)基因研究:隨著高科學技術的發展，對乳腺癌發病相關的一些基因研究相繼有學者報道。目前認為，乳腺癌主要與 BRCA1、BRCA2基因，CCND1基因，Micro RNA，干擾素/維甲酸合并誘導的細胞凋亡基因－19(GRIM－19)等密切相關。BRCA1、BRCA2基因是抑癌基因，作為細胞周期的負調控因子，其突變會導致BRCA1、BRCA2蛋白缺失或功能改變，從而增加乳腺癌的發病率。主要出現在歐美國家的家族性或遺傳性乳腺癌中，國內報道存在很大差異［12，13］。CCND1基因與雌激素、激素受體相互作用引起腫瘤細胞的生長，其作用方式及傳導途徑的機制尚待進一步研究。Micro RNA(又稱miRNA)具有雙向作用，有文獻證明，Micro RNA中miRNA miR－21能促使惡性膠質瘤細胞增殖，即癌基因作用;另一方面有抑癌基因作用，比如下調miRNA亞群能間接地抑制癌細胞的增殖［14～16］。GRIM －19基因參與 IFN/RA 誘導的腫瘤細胞凋亡，是轉錄信號轉導子與激活子－3(STAT－3)的負性調控因子。研究發現，GRIM－19的低表達和STAT－3的高表達能促進乳腺癌的發生發展［17］。其他如p53基因、survivin的突變、環氧合酶－2(COX－2)的基因，通過不同的途徑發揮各自的生物學作用，誘導癌細胞增生、浸潤、侵襲，與乳腺癌的發生發展有明顯的相關性［18，19］。(5)其他:口服避孕藥、吸煙、飲酒因素，目前尚有較大爭議。長期的抑郁、焦慮、緊張、恐懼、壓抑等不良心理情緒導致內分泌紊亂，誘發癌癥，是重要的危險因素之一。這與中醫上長期情志不遂易導致乳腺癌發生的認識是一致的。

二、疏肝健脾法的臨床應用及現代藥理研究

1．調暢情志、疏肝為要:女子以肝為先天，以氣血為本，平素易于多愁善感，更何況是乳腺癌患者，即使病情已得到控制，亦無法擺脫疾病所造成的陰影，影響工作、生活質量，導致肝氣更加郁滯不舒，木失條達，氣機不暢，影響疾病的好轉或導致病情的惡化和復發。中醫認為，針對乳腺癌患者情志不調的病因，應從肝論治，以疏肝理氣為首要治則［20］。

代表方為《景岳全書》的柴胡疏肝散［21］。方中以柴胡為君藥，疏肝解郁，行氣止痛;佐以芍藥柔肝養血以止痛，川芎活血行氣以止痛;還有枳殼、香附助柴胡理氣，炙甘草調和諸藥。程旭峰等［20］研究發現，此方能明顯改善患者癥狀，有較好的臨床療效。此外，孫桂芝常以丹梔逍遙散(丹皮、山梔、當歸、白芍、柴胡、茯苓、白術、甘草、生姜、薄荷)化裁，疏肝健脾，扶正祛邪［22］。經臨床實踐驗證，亦有較明顯療效，能提高患者的生活質量。

現代藥理學證明，柴胡皂苷類成分通過促進DNA合成增加膠原蛋白總量和FN含量，抑制HC對ECM的合成，對肝細胞起保護作用;柴胡多糖使處于抑制狀態的免疫機制有所恢復，并提高體液免疫和細胞免疫功能［23］。芍藥能促進巨噬細胞的吞噬功能和淋巴母細胞的轉化，拮抗環磷酰胺對T淋巴細胞的抑制作用以恢復低下的細胞免疫功能。有文獻報道，芍藥具有抗乳腺癌細胞的作用。川芎之所以能活血止痛主要依賴于其所含的川芎嗪具有擴血管作用，抑制血小板凝集，防止形成血栓，還能降低癌細胞表面物質的活性，抑制其黏附能力，還能抑制癌細胞增殖。另一種成分阿魏酸在一定范圍內，通過主要由ERα介導和上調pS2mRNA表達水平，發揮植物雌激素樣作用，對圍絕經期乳腺癌患者的用藥有指導意義［24］。

2．顧護胃氣、健脾為本:脾胃為后天之本，氣血生化之源。脾胃運化功能正常，水谷精微化生氣血，以助正氣抗邪于外。正所謂“正氣存內，邪不可干”。乳腺癌患者常常素體脾胃虛弱或經放化療、手術等已損傷脾胃之氣，表現為納少形瘦，神疲乏力，面色?白等一派氣血虧虛之象。因此，健脾和胃，祛濕化痰，為脾虛痰凝型患者的主要治則。

林毅教授多選用參苓白術散、香砂六君子湯等方劑來補益脾胃之氣，調理脾胃運化功能［25，26］。盧雯平等［27］通過古方治乳腺癌用藥規律的統計，結果表明，古方喜用白術、茯苓、大棗、生姜、當歸以健脾補血，尤其是當歸，入肝脾經，用藥頻次120次，居于眾藥首位。有研究證實，當歸及其阿魏酸鈉有明顯抗血栓作用。楊長春等［28］實驗發現，此作用可能是通過抑制血管內皮細胞纖溶酶原激活物抑制劑－1(PAI－1)表達和活性而發揮的。除此之外，還能明顯促進血紅蛋白及紅細胞的生成，即“生化氣血”之效。白術能明顯增加TH細胞和抗氧化作用，顯著提高IL－2水平，延長淋巴細胞壽命，以調節機體免疫功能。茯苓中的主要成分為多糖和三萜類，具有抗炎、抗腫瘤作用，通過促進 IL－1β、IL－6、TNF－α的分泌和抑制TGF－β的分泌來增強免疫效應。可見，古代醫者早已認識到脾胃功能的重要性，注重顧護脾胃。脾為后天之本，“有胃氣則生，無胃氣則死”，脾胃功能的健全與否常常與藥物是否吸收充分密切相關，故其會直接影響乳腺癌患者的預后和生活質量。

3．木郁土虛、肝脾同調:肝在五行屬木，脾在五行屬土，根據五行相克理論，木為土之所不勝。在病理上就表現為肝木易于乘脾土。臨床上常表現為既有氣滯的癥狀，也有脾虛的病象:乳房、胸脅脹痛，痛無定處，疼痛常隨情緒喜怒而變化，伴口苦咽干、肢體倦怠、食欲不振、頭暈、胃脘痞悶、大便溏稀等。臨證以疏肝理氣、健脾益氣為根本，將疏肝、解郁藥和健脾、運脾藥相互結合使用。

蘇忠通過疏肝健脾方(黃芪30g、太子參30g、白術 15g、柴胡 15g、元胡 24g、白芍 15g、蜂房 12g、莪術15g、雞內金 24g、浙貝 24g、川楝子 6g、陳皮 9g)配合化療的臨床觀察試驗，結果表明此方案能顯著提高患者機體免疫力，抑制腫瘤進展，改善病人癥狀［25］。現代藥理研究證實，黃芪能改善缺血狀態，促進血液循環，抑制氧化應激，保護血管內皮等，從而發揮促血管再生的作用，這與黃芪中總皂苷類物質成分有關。其結果正好印證了中醫“補氣以生血”的理論。其多糖成分通過促進IL－2、TNF等免疫因子的產生，增強淋巴細胞、巨噬細胞的活性，起到抗癌作用。白術揮發油一方面能抑制癌細胞的增殖和侵襲，另一方面提高IL－2的水平，延長免疫細胞的壽命，增強T淋巴細胞的表達，升高白細胞數量，有效調節機體免疫功能。太子參多糖及總皂苷、柴胡多糖、白芍等能不同程度的提高人體免疫力，包括體液免疫和細胞免疫的發揮;蜂房多糖、莪術酮、莪術醇、β－欖香烯、川楝素、浙貝等有抑制或破壞癌細胞，促進癌細胞凋亡的作用。

現代藥理實驗利用高科技手段，提取中藥成分進行研究，客觀、科學地解釋了中藥對機體發揮功效的機制。在某種程度上，對單味藥的某些成分的研究有十分重要的意義，但是中藥通過藥性配伍后的功效并不簡單，中藥的成分提取也不是很完全，只是一部分，尚待進一步研究發展。此法在中醫上稱為“抑木扶土法”。臨床上應該視患者的具體病情對抑木法和扶土法有所側重。若木旺乘土，應以抑木為主，扶土為輔;若土虛木乘，則反之。

三、名老中醫治療乳腺癌的專方及經驗

李佩文教授對乳腺癌肝轉移患者采用疏肝散結、養血調肝的治法，研制出痛塊消口服液(玫瑰花、香附、白芍、川芎、黨參、茯苓、菊花、白花蛇舌草、甘草)，收到良好的療效。錢伯文提出治乳癌疏肝為要，健脾為輔，將疏肝解郁，健脾益氣的治則貫穿于疾病的整個發展過程中。多用柴胡、橘皮葉、黨參、黃芪、當歸、白芍、香附、夏枯草、茯苓、生熟薏苡仁、女貞子、佛手片、天龍，同時酌情加用成藥逍遙散、歸脾丸等治療肝氣郁結，脾失健運的乳腺癌患者，臨床證實患者服湯藥1年后，乳房腫塊縮小，病情穩定。張曉琳教授以疏肝理氣解郁、健脾益氣養陰為治療原則，臨證常選用柴胡、香附、延胡索、郁金、木香等入肝經理氣之品，調暢氣機;黃芪、黨參、焦三仙、茯苓、焦白術等入脾經之藥，健脾益氣，以助正抗邪。唐漢鈞教授通過多年臨床經驗，治療乳腺癌注重顧護中焦脾胃，補益氣血，治病求本，從脾胃肝入手。

四、結 語

乳腺癌的發生、發展常常與患者的心理情志因素密不可分，長期的工作生活壓力過大，性格內向過于壓抑，郁悶不舒，或者一旦得知自己病情，表現為恐懼、憂郁、焦慮等，會加劇疾病程度，預后不佳。這些不良情緒因素致使人體臟腑氣血陰陽失衡，主要是肝氣郁滯，木郁乘土，脾胃虛弱，正氣不足，日久氣滯、血瘀、痰凝郁積于乳部，乃生乳癌。早期及急性乳腺癌患者，常常首選手術根除術，而對于中晚期、不適合手術的患者，在經過放療、化療的治療后，人體正氣損傷非常嚴重。若及早進行中醫介入，疏肝調理情志，健脾生化氣血，扶助正氣以抗邪，在西醫治療有效殺死癌細胞的同時，能減少不良反應，全面改善患者的全身狀態，提高免疫力，有利于患者的生存質量。因此，筆者認為，中西醫結合治療，即在術后或放、化療的同時配合以疏肝理氣、健脾和胃為主的治則，揚長避短，互補優勢，對乳腺癌患者，尤其是晚期患者，在一定程度上能提高其生存率，對疾病的發生、發展及預后方面具有十分重要的臨床意義。

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