cinacalcet在原發性甲狀旁腺功能亢進癥治療中的研究進展

卞坤娟 洪 侃

原發性甲狀旁腺功能亢進癥(hyperparathyroidism Primary，PHPT)是甲狀旁腺分泌過多的甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)引起的鈣磷比例失調和骨代謝紊亂的一種全身性疾病，主要病因為甲狀旁腺腺瘤、腺癌和甲狀旁腺增生。治療首選甲狀旁腺切除術，但對于一些無癥狀且不愿意接受手術的、手術禁忌的或手術后復發的PHPT患者建議使用藥物替代療法，主要包括鈣敏感受體激動劑cinacalcet、雙膦酸鹽、降鈣素、雌激素或選擇性雌激素受體調節劑雷洛昔芬等。本文將從cinacalcet治療PHPT的作用機制、療效、安全性及前景方面做一綜述。

一、cinacalcet及作用機制

1993年Brown等［1］首次在牛甲狀旁腺細胞中克隆出鈣敏感受體(CaSR)，該受體為G－蛋白偶聯受體。相對分子質量為120kDa，主要由3個結構區域構成，包括1個胞外親水氨基末端，1個7次跨膜結構域和1個胞內的疏水性羧基末端［2］。

CaSR主要分布在甲狀旁腺主細胞、甲狀腺C細胞及腎臟內［3］。主要作用包括介導細胞外鈣對PTH分泌的調節，維持鈣穩態，影響腎臟鈣的排泄。甲狀旁腺細胞上的CaSR對Ca2+有較高的親和力，當細胞外Ca2+水平升高時，Ca2+與CaSR結合并使之活化，激活的CaSR一方面能夠刺激磷脂酶C，增加胞內三磷酸肌醇(IP3)濃度，后者使內質網釋放鈣離子，使胞內鈣離子濃度升高;另一方面還可以抑制腺苷酸環化酶，降低胞內cAMP含量，最終抑制PIH合成和分泌［4］。腎臟內的CaSR也調節離子鈣的排泄且影響水和其他電解質的跨膜運動。

根據作用方式不同CaSR激動劑可分為兩型:Ⅰ型為CaSR一般激動劑，包括鈣離子等無機物和有機陽離子;Ⅱ型以苯烷基胺類化合物為代表的CaSR別構激動劑，通過改變CaSR空間結構來提高其對胞外鈣離子的敏感性，cinacalcet為此類代表藥物［5］。

2004年cinacalcet被批準用來治療由繼發性甲狀旁腺功能亢進和甲狀旁腺癌導致的高血鈣，2008年6月歐洲藥物機構也將PHPT作為cinacalcet的適應證，目前鈣敏感受體激動劑已成為腎內科的常規用藥。雖然該藥有很好的耐受性，但在劑量反應上存在個體差異，因此到目前為止，美國還沒有批準將此類藥物用于治療PHPT。

2001年Yamauchi等［6］選取105名有鈣敏感受體Arg990Gly基因型的PHPT患者與無該基因表現型的對照組進行對比，發現實驗組體內，甲狀旁腺激素和血清鈣水平比較低。研究同時發現基因多態性導致受體分子第990位上甘氨酸替換精氨酸的表達，可致該受體永久性變構激活狀態。受體分子構象改變導致對鈣離子敏感性的增加，當擬鈣劑與受體結合時，敏感性再次提高，從而得出鈣敏感受體處于激活狀態的PHPT患者能長期從中獲益。

有觀點認為高鈣血癥(包括PHPT)引起CaSR表達低下時給予CaSR激活劑是無效的。但有研究發現在甲狀旁腺CaSR低表達的小鼠模型中，盡管靶受體數目很少而血鈣濃度很高，但給予cinacalcet仍有效。cinacalcet的效價和甲狀旁腺中CaSR的表達呈負相關，表明cinacalcet經由CaSR發揮作用，且cinacalcet的效價取決于CaSR的表達，甚至在嚴重的甲狀旁腺CaSR低表達時，增加cinacalcet的劑量能克服對CaSR激活劑的抵抗［7］。

二、cinacalcet治療效果

1．高鈣血癥:CaSR分布遍布全身，但與PHPT治療相關的是分布在甲狀旁腺、腸道(控制鈣的重吸收)和腎臟的CaSR。擬鈣劑作為CaSR的別構激動劑，可增加其對鈣的敏感性，在腎小管可使其對鈣離子的重吸收減少。

研究發現經cinacalcet治療后患者血清鈣水平降低至正常且PTH明顯降低，同時不提高尿鈣的排泄量，提示cinacalcet可作為治療 PHPT的藥物［8］。另外有報道cinacalcet可導致24h尿鈣排量升高，而空腹晨尿尿鈣肌酐比率下降，可能由于cinacalcet在腎功能正常的受試者體內的輕度利尿作用所致［9］。

Imanishi等［10］通過對致癌基因誘導的 PHPT大鼠模型進行研究發現cinacalcet能有效降低血清鈣、磷及PTH水平，同時能抑制甲狀旁腺細胞增生。目前臨床資料顯示原發性甲狀旁腺功能亢進癥是門診病人高鈣血癥的主要原因，治療主要采取甲狀旁腺切除術。Sajid－Crocket等［8］回顧分析了 2004～2006年間18名至少滿足1項甲狀旁腺切除術指證的原發性HPT患者采用cinacalcet治療的資料，其中男性16名，女性2名，平均年齡70歲。血清鈣平均基線水平10．60 ±0．53mg/dl，離子鈣 1．45 ±0．07mmol/L，PTH 141±78pg/ml。經cinacalcet治療后，血清鈣水平均值降至9．46 ±3．40mg/dl，離子鈣 1．26 ±0．06mmol/L，PTH 108．0 ±64．5pg/ml。45%的患者 cinacalcet治療后總血清鈣水平恢復正常，81%離子鈣水平恢復正常，但僅有25%具有正常的PTH水平。cinacalcet可使大部分原發性HPT患者血清鈣水平恢復正常，但降低血清PTH水平作用不明顯。

Peacock 和 Shoback 等［9，11］的研究證實 cinacalcet能成功的且持續的控制血鈣過多，其中Peacock的試驗已長達5年，同時cinacalcet被證實能有效控制甲狀旁腺切除術失敗病人的鈣和磷的濃度［12］。

2．高磷酸鹽尿:高磷酸鹽尿是PHPT的臨床特點之一，它能導致低血磷和纖維性骨炎。PTH調控成纖維細胞生長因子－23(FGF－23)和其他一些高磷酸鹽多肽，這些激素能抑制Na+－Phos(i)在腎小管上皮細胞的轉運和減少磷酸鹽重吸收，既往研究顯示cinacalcet均能減少高磷酸鹽尿和調節血磷水平到正常或基本正常［13］。

3．纖維性骨炎:纖維性骨炎是PHPT最長遠的并發癥，Peacock等［9］進行了一項關于 cinacalcet治療PHPT的長達5年的試驗來驗證cinacalcet的長期耐受性，安全性，及治療的有效性。所有受試者接受了初始劑量30mg每日2次cinacalcet的治療，12周內根據血鈣水平逐步加量至50mg，每日2次，維持4．5年至今。通過監測血鈣、PTH、血磷、堿性磷酸酶、骨密度、生命體征、生化指標、不良事件等來評價cinacalcet治療PHPT的療效。結果顯示cinacalcet持續治療可使PHPT患者血鈣正常，PTH減少，血磷基本正常，但骨密度無明顯改善，同時不良反應少，耐受性好［14］。而堿性磷酸酶的上升反映了疾病進展過程，包括持續性的骨修復。

由于早期診斷，在SHPT的臨床試驗中，PHT刺激骨骼再造和骨中FGF－23的合成，導致嚴重的骨痛，但由于早期診斷及治療，PHPT導致嚴重骨痛的情況越來越少見。cinacalcet被發現對治療PTH誘發的骨痛非常有效［15］。這種有利的影響還需要骨活組織檢查來明確。

4．認知功能缺陷:PHPT在有臨床癥狀前已經產生了認知功能的損害，臨床癥狀主要包括合并記憶減退的抑郁、性格改變、睡眠障礙等，有研究發現cinacalcet與對照組相比同樣可以提高生活質量評分，改善認知評估問卷得分［16］。

三、cinacalcet安全性

cinacalcet治療有很好的耐受性。Peacock等［17］通過對3個多中心的cinacalcet治療PHPT的數據進行回顧性分析，結果顯示cinacalcet對病情程度不同的PHPT有同樣的治療效果，且不良反應少。Arranz Martín 等［18］的研究表明只要小劑量(30 ～60mg/d)的cinacalcet即可使大部分不適合手術的PHPT實驗患者血鈣降低到目標值，且耐受性高。Marcocci等［19］選取患有難治性原發性甲狀旁腺功能亢進(手術失敗或有手術禁忌證)患者給予劑量最大達90mg每日2次的cinacalcet進行治療，得到滿意效果且無明顯不良反應。雖然cinacalcet主要經肝臟代謝，但曾被成功應用于中度原發性膽汁性肝硬化且拒絕手術的患者［20］。目前cinacalcet的給藥頻次存在很大爭議，盡管大多數試驗采用每日兩次的給藥頻率，但有研究證實模仿PTH形成波動頻率的每天3次或4次給藥對改善PTH導致的骨病非常有益的。

四、遺傳學對cinacalcet治療的影響

PHPT的遺傳學背景對治療方案的制定也有一定的影響。散發的非家族性的甲狀旁腺癌與 D1/PRAD1致癌基因表達有關，是典型的手術適應證。而多發性內分泌腺瘤病1型(multiple endocrine neoplasia 1，MEN1)通過甲狀旁腺增生導致高鈣血癥則可以通過cinacalcet治療。

關于繼發性甲狀旁腺功能亢進癥，不同種族的患者在疾病進展治療方面有著顯著性差異:與非黑色人種相比，黑色人種患者需要更高的VIT－D劑量才能達到治療目標［21］。與相同腎功能不全水平的非亞洲患者相比，亞洲患者有著較為緩慢的病程進展［22］。

CASR的甘氨酸的等位基因使受體對鈣離子的敏感性增加，是亞洲人中常見的等位基因，Arg990Gly人群的PHPT有著更好的預后，有人猜測亞洲人較慢的病程進展與更加敏感的CASR等位基因有關［6］。

五、cinacalcet的不足及替代治療

Peacock等［9］發現 CaSR基因為 Arg990Gly表現型的患者腎結石發病率為4%，Arg990Gly表現型的CaSR基因可以導致鈣敏感受體長期激活狀態，被證實有增加碳酸鈣結石形成的風險。而且這些患者與非Arg990Gly表現型患者相比，對cinacalcet反應更強烈。因此高鈣尿是cinacalcet治療PHPT產生并發癥的重要危險因素。患者鈣敏感受體為Arg990Gly表現型時，有更高的碳酸鈣結石形成的風險和對cinacalcet的高反應性。因此需選擇其他的藥物，例如雙膦酸鹽、降鈣素、雌激素或雷洛昔芬進行治療。

雙磷酸鹽和激素替代療法可改善PHPT患者骨質，而雷洛昔芬治療PHPT骨保護作用相關可獲得的數據比較有限。擬鈣劑能有效降低血鈣及PTH，但對骨轉換及骨密度沒有明顯的保護作用。Faggiano等回顧研究了23例PHPT患者接受不同治療方案的資料，其中10例是cinacalcet聯合阿侖磷酸鹽，13例只接受cinacalcet，通過對比治療前后的生化指標發現兩組的血清鈣、尿鈣平穩下降而PTH都有明顯改善，但聯合給藥組骨密度明顯上升(腰椎上升9.6%，股骨上升3．9%)，而單一給藥組骨密度無明顯變化。研究表明鹽酸cinacalcet聯合阿侖磷酸鹽可有效降低PHPT患者PTH水平，并且改善骨密度。

六、結 論

對于大多數原發性甲狀腺功能亢進患者來說甲狀旁腺切除術是唯一可以治愈的方法，但是對于少部分患者cinacalcet可以作為一個替代選擇。和低磷血癥一樣，高鈣血癥也是可以很好控制的，經治療后甲狀旁腺素水平降低，伴隨著健康相關生命治療(HRQOL)參數的改善。和大部分甲狀旁腺切除術患者一樣，經cinacalcet治療后用雙能X線吸收儀掃描患者骨礦物質密度，發現評分并沒有升高。病原學發現10%～15%原發性甲狀旁腺功能亢進患者體內腺體普遍增生肥大而不僅僅是腺瘤，因此這些患者首先入選接受治療。實驗室檢測結果發現越來越多患者在癥狀出現以前已經有血清鈣的升高，這個時候應該接受治療，但是他們普遍不愿意癥狀不明顯時接受手術，其他因手術失敗的難治性甲狀旁腺功能亢進或者因并發癥不能手術者也應該接受藥物治療。

總而言之，cinacalcet是PHPT藥物替代治療很好的選擇，而對于該藥治療PHPT長期應用的療效、安全性和對并發癥的影響仍需更多的大型臨床實驗來驗證。

1 Brown EM，Gamba G，Riccardi D，et al．Cloning and characterization of an extracellular Ea2+－sensing receptor from bovine parathyroid［J］．Nature，1993，366:575 － 580

2 Nemeth EF．Calcium receptors:potential targets for novel treatments for skeletal disease［J］．J Musculoskelet Neuronal Interact，2004，4:416－417

3 Brown EM，MacLeod RJ．Extracellular calcium sensing and extracellular calcium signaling［J］．Physiol Rev，2001，81:239 －297

4 Tfelt－Hansen J，Brown EM．The calcium －sensing receptor in normal physiology and pathophysiology:a review［J］．Crit Rev Clin Lab Sci，2005，42(1):35 －70

5 Nemeth EF，Steffey ME，Hannerland LG，et al．Caleimimetics with potent and selective activity on the parathyroid calcium receptor［J］．Proc Natl Acad Sci U SA，1998，95(7):4040 －4045

6 Yamauchi M，Sugimoto T，Yamaguchi T，et al．Association of polymorphic alleles of the calcium－sensing receptor gene with the clinical severity of primary hyperparathyroidism［J］．Clinical Endocrinology，2001，55(3):373－379

7 Kawata T，Imanishi Y，Kobayashi K，et al．Relationship between parathyroid calcium－sensing receptor expression and potency of the calcimimetic，cinacalcet，in suppressing parathyroid hormone secretion in an in vivo murine model of primary hyperparathyroidism［J］．European Journal of Endocrinology，2005，153(4):587 －594

8 Sajid－Crockett S，Singer FR，Hershman JM．Cinacalcet for the treatment of primary hyperparathyroidism［J］．Metabolism，2008，57(4):517－521

9 Peacock M，Bilezikian JP，Klassen PS，et al．Cinacalcet hydrochloride maintains long－term normocalcemia in patients with primary hyperparathyroidism［J］．Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism，2005，90(1):135－141

10 Imanishi Y，Kawata T，Kenko T，et al．Cinacalcet HCl suppresses cyclin D1 oncogene－derived parathyroid cell proliferation in a murine model for primary hyperparathyroidism［J］．Calcif Tissue Int，2011，89(1):29－35

11 Shoback DM，Bilezikian JP，Turner SA，et al．The calcimimetic cinacalcet normalizes serum calcium in subjects with primary hyperparathyroidism［J］．Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism，2003，88(12):5644－5649

12 Iglesias P，Ais G，González A，et al．Acute and one－ year effects of cinacalcet in patients with persistent primary hyperparathyroidism after unsuccessful parathyroidectomy［J］．American Journal of the Medical Sciences，2008，335(2):111 －114

13 Berndt T，Kumar R．Phosphatonins and the regulation of phosphate homeostasis［J］．Annual Review of Physiology，2007，69:341 －359

14 Peacock M，Bolognese MA，Borofsky M，et al．Cinacalcet treatment of primary hyperparathyroidism:biochemical and bone densitometric outcomes in a five － year study［J］．Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism，2009，94(12):4860－4867

15 Shigematsu T，Akizawa T，Uchida E，et al．Long－ term cinacalcet HCl treatment improved bone metabolism in Japanese hemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism［J］．Am J Nephrol，2009，29(3):230－236

16 Sheldon DG，Lee FT，Neil NJ，et al．Surgical treatment of hyperparathyroidism improves health － related quality of life［J］．Archives of Surgery，2002，137(9):1022 －1028

17 Peacock M，Bilezikian JP，Bolognese MA，et al．Cinacalcet HCl reduces hypercalcemia in primary hyperparathyroidism across a wide spectrum of disease severity［J］．J Clin Endocrinol Metab，2011，96(1):E9－18

18 Arranz Martín A，Azcárate Villalón A，Luque Ramírez M，et al．Low－dose cinacalcet reduces serum calcium in patients with primary hyperparathyroidism not eligible for surgery［J］．Endocrinol Nutr，2011，58(1):24－31

19 Marcocci C，Chanson P，Shoback D，et al．Cinacalcet reduces serum calcium concentrations in patients with intractable primary hyperparathyroidism［J］．Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism，2009，94(8):2766－2772

20 Akinci B，Comlekci A，Tankurt E．Hypercalcemia of primary hyperparathyroidism was treated by cinacalcet in a patient with liver cirrhosis［J］．Experimental and Clinical Endocrinology and Diabetes，2009，117(3):142－145

21 Kalantar－Zadeh K，Miller JE，Kovesdy CP，et al．Impact of race on hyperparathyroidism，mineral disarrays，administered vitamin D mimetic，and survival in hemodialysis patients［J］．Journal of Bone and Mineral Research，2010，25(12):2448 －2458

22 Faggiano A，Di Somma C，Ramundo V，et al．Cinacalcet hydrochloride in combination with alendronate normalizes hypercalcemia and improves bone mineral density in patients with primary hyperparathyroidism［J］．Endocrine，2011，39(3):283 －287