多西紫杉醇聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的近期療效觀(guān)察

仇俊蘭 奉 林

蘇州市立醫(yī)院北區(qū)腫瘤內(nèi)科，江蘇蘇州 215008

近些年來(lái)，肺癌發(fā)病率與死亡率呈逐漸上升趨勢(shì)，對(duì)相關(guān)治療的研究也引起了醫(yī)學(xué)界的高度重視。 在肺癌中，約80%為非小細(xì)胞肺癌，其中肺癌病人就診時(shí)85%～90 %已處于晚期(Ⅲ～Ⅳ期)，IV 期病人占50 %以上[1]，80%左右的肺癌患者在就診時(shí)就已經(jīng)失去了手術(shù)機(jī)會(huì)， 主要是由于其自身情況較差及并發(fā)癥等原因，因此，化療成為了晚期NSCI C 的主要治療手段。 在化療中，鉑劑占據(jù)著重要的地位， 醫(yī)學(xué)上目前認(rèn)為順鉑是最有效并最具活性的化療藥物。 因此在治療晚期肺癌的過(guò)程中新的化療藥聯(lián)合鉑劑是主要手段，然而，順鉑的使用會(huì)致使患者發(fā)生腎功能損傷以及胃腸道反應(yīng)等問(wèn)題，對(duì)患者生活質(zhì)量有嚴(yán)重的不良影響。晚期肺癌患者當(dāng)中，老年人占有較大比重，他們的重要臟器的功能發(fā)生程度不同的衰退， 難以承受順鉑對(duì)身體造成的毒副作用的影響。 而奧沙利鉑是在繼卡鉑和順鉑后的第三代鉑類(lèi)化合物，其抗癌的機(jī)制類(lèi)似于順鉑。 本研究選取該院2009年5月—2011年5月收治的晚期肺癌患者30 例，采用多西紫杉醇與奧沙利鉑聯(lián)合治療，取得了確切滿(mǎn)意效果，現(xiàn)在報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究選取該院收治的晚期肺癌患者30 例，男性22 例，女性8 例，年齡40～68 歲，中位年齡51 歲，鱗癌19 例，腺癌10 例，腺鱗癌1 例；TNM 分期Ⅲa 期2 例，Ⅲb 期19 例，Ⅳ期9 例；初治者12 例，復(fù)治者18 例。 所有患者均經(jīng)由細(xì)胞學(xué)或病理確診為非小細(xì)胞肺癌，病灶可測(cè)量，Karnofsky 評(píng)分＞60 分，預(yù)計(jì)生存期不小于3 個(gè)月，化療前患者的肝腎功能、血常規(guī)和心電圖均為正常，無(wú)化療禁忌。

1.2 治療方法

30 例患者均給予化療進(jìn)行治療。 多烯紫杉醇(商品名：艾素，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司) 75 mg﹒m-2, 靜脈滴注1 h，1 d，用藥前1 d 晚上8 點(diǎn)整開(kāi)始口服地塞米松7.5 mg q12h，連服4 頓預(yù)防水鈉潴留， 用藥前30 min 給予患者苯海拉明50 mg 口服抗過(guò)敏治療。 奧沙利鉑(商品名為艾恒，為江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn))采用靜脈滴注方式，劑量為130 mg﹒m-2，2 h，2 d，囑患者勿接觸冰冷物體，忌冷食。 21 d 為1 個(gè)療程，連續(xù)治療2 個(gè)療程后進(jìn)行評(píng)價(jià)。 每次化療前復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能及心電圖，若均正常則進(jìn)行下周期化療，否則延期給藥。 化療期間常規(guī)給予格拉司瓊鎮(zhèn)吐，每周復(fù)查血常規(guī)2 次，每例患者連用2 個(gè)療程后，對(duì)療效和毒副作用進(jìn)行評(píng)價(jià)，療效穩(wěn)定者繼續(xù)應(yīng)用原方案治療，無(wú)效者則更換方案。

1.3 療效評(píng)價(jià)

依據(jù)WHO 實(shí)體瘤近期客觀(guān)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD），以CR+PR 計(jì)算總有效率（RR），毒副反應(yīng)按WHO 制定的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)分為0～I(xiàn)V 度。 應(yīng)用奧沙利鉑特異性標(biāo)準(zhǔn)方法對(duì)神經(jīng)毒性反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)，I 度為：感覺(jué)過(guò)敏或者感覺(jué)遲鈍，在下一個(gè)療程開(kāi)始前已經(jīng)消失。 Ⅱ度為：感覺(jué)過(guò)敏或感覺(jué)遲鈍會(huì)持續(xù)到下一個(gè)療程，但不會(huì)出現(xiàn)功能性損害。 Ill 度為：永久性的功能損害。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

本組數(shù)據(jù)尚少，以百分率計(jì)算有效率，初治者與復(fù)治者之間比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

全組病例均可評(píng)價(jià)療效，CR 為1 例，PR 為14 例，SD 為10 例，PD 為5 例，總有效率(CR+PR)為50%。 其中，初治者CR 為1 例，PR 為11 例，SD8 例，PD2 例， 總有效率(CR+PR)54.5%。 復(fù)治者CR0 例，PR3 例，SD2 例，PD3 例，總有效率(CR+PR)37.5%。 兩者比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.2 不良反應(yīng)

本方案的毒性反應(yīng)主要為骨髓抑制，消化道反應(yīng)及外周神經(jīng)毒性等，大部分患者均能夠耐受，未發(fā)生相關(guān)死亡。 見(jiàn)表1。

表1 多西紫杉醇、奧沙利鉑方案治療晚期肺癌毒副反應(yīng)（例）

3 討論

在對(duì)晚期肺癌進(jìn)行治療的過(guò)程中，化療是最主要的手段，能有效將患者癥狀緩解，并將其生存期延長(zhǎng)。 醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)為在對(duì)非小細(xì)胞肺癌進(jìn)行治療的過(guò)程中鉑類(lèi)是最為基礎(chǔ)的藥物之一，相關(guān)研究表明，以順鉑類(lèi)作為基礎(chǔ)的化療治療能夠明顯的改善患者的生存期，患者中位生存期與1年生存率相比于于最佳的支持治療組分別增多1.5 個(gè)月與10 個(gè)月[2]。多西紫杉醇與順鉑聯(lián)合治療有一定的優(yōu)勢(shì)，二者的作用機(jī)制有別，但能相互補(bǔ)充，不存在交叉耐藥性。 同時(shí)，多西紫杉醇屬于半合成抗微管藥物，可以促進(jìn)微管的多聚化，進(jìn)而產(chǎn)生抑制去多聚的效果[3]。 國(guó)外的相關(guān)報(bào)道顯示，應(yīng)用單藥對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌進(jìn)行治療的有效率是25%，而應(yīng)用DDP 聯(lián)合治療，有效率則可達(dá)到25%～53%[4]。

奧沙利鉑主要能夠?qū)K原子嵌入進(jìn)DNA 內(nèi)堿基，形成復(fù)合體，從而對(duì)DNA 功能進(jìn)行破壞，在15 min 以?xún)?nèi)，鉑原子就能夠與DNA 進(jìn)行完全結(jié)合，比順鉑速率快過(guò)10 倍，結(jié)合效果更為牢固，形成復(fù)合體體積也更為龐大，并且疏水性更強(qiáng)，對(duì)DNA 合成的抑制效果也更為明顯，使細(xì)胞的毒作用得以加強(qiáng)，并且應(yīng)用奧沙利鉑治療中不會(huì)出現(xiàn)腎毒性或耳毒性，無(wú)須水化，血液學(xué)的毒性較輕，相比于順鉑，具有更好的抗癌活性，與順鉑和卡鉑均無(wú)交叉耐藥性。

奧沙利鉑引起的外周神經(jīng)感覺(jué)的異常， 包括有急性和累積性。 急性的神經(jīng)系統(tǒng)毒性主要和累及A 類(lèi)有髓傳入神經(jīng)纖維細(xì)胞膜表面的電壓門(mén)控性Na 通道相關(guān)，表現(xiàn)在周?chē)窠?jīng)的高興奮性與高敏感性，偶可見(jiàn)可逆性的急性咽喉感覺(jué)障礙，一般為輕度，其臨床癥狀發(fā)生于用藥后幾小時(shí)，高峰期為用藥后的24～48 h，持續(xù)期一般為7 d 左右，冷刺激能夠誘發(fā)或者加劇肢體末端或是口周區(qū)的感覺(jué)異常與感覺(jué)障礙。 因而，在治療的過(guò)程當(dāng)中，應(yīng)叮囑患者不要進(jìn)冷食與冷飲， 不要接觸冷水及其他冰冷物品。 此外，以后的治療中，靜脈輸注時(shí)間需要由2 h 延長(zhǎng)為6 h，可減輕癥狀。 奧沙利鉑的主要毒性為劑量相關(guān)的、累積性、可以逆轉(zhuǎn)的外周神經(jīng)毒性，和其他鉑類(lèi)制劑的機(jī)制相似，以后根神經(jīng)節(jié)作為靶點(diǎn)，臨床特點(diǎn)表現(xiàn)于肢體的慢性感覺(jué)遲鈍或感覺(jué)異常，遇冷時(shí)會(huì)誘發(fā)或者加重，在累積的劑量為850 mg·m-2以上時(shí)則更加明顯，發(fā)生率約為82%，其中12%可出現(xiàn)功能障礙。 停止治療后80%可緩解，數(shù)個(gè)月可以恢復(fù)，平均在中止用藥后3 個(gè)月逐漸減輕[5]。

多西紫杉醇是半合成紫杉類(lèi)衍生物，能誘導(dǎo)和促使微管蛋白聚合成為微管，并對(duì)已形成的微管解聚產(chǎn)生抑制效果，從而生成穩(wěn)定微管束，對(duì)細(xì)胞有絲分裂和增殖發(fā)生阻礙，在抗腫瘤deep植物藥中，應(yīng)用最為廣泛，活性為紫杉醇2 倍以上。 部分[6]報(bào)道表明，應(yīng)用多西紫杉醇對(duì)NSCLC 進(jìn)行治療，有效率約為30%，而本研究表明，奧沙利鉑聯(lián)合多西他賽對(duì)晚期NSCLC 進(jìn)行治療的總有效率為50%。 其中初治者CR1 例，PR11 例，SD8 例，PD2 例，總有效率(CR+PR)54.5%。 復(fù)治者CR0 例，PR3 例，SD2 例，PD3 例，總有效率(CR+PR)37.5%。 兩者比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 然而，本研究病例數(shù)較少，初治者與復(fù)治者之間比較尚需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

相關(guān)報(bào)道[7]顯示，由于紫杉醇為抗微管藥物，在一定程度上能夠?qū)χ車(chē)窠?jīng)軸突造成損傷，這種損傷會(huì)導(dǎo)致感覺(jué)神經(jīng)元對(duì)于奧沙利鉑神經(jīng)毒性的低敏感，但卻對(duì)其藥代動(dòng)力學(xué)不會(huì)造成影響。 這表明，奧沙利鉑與多西紫杉醇聯(lián)合治療的方案可降低神經(jīng)系統(tǒng)毒發(fā)性。 本研究骨髓抑制中白細(xì)胞下降發(fā)生率為53.3%，大多為輕度或中度，14 例患者白細(xì)胞抑制I～Ⅱ度、2 例患者Ⅲ～Ⅳ度，采用皮下注射粒細(xì)胞集落刺激因子進(jìn)行治療后有所緩解。貧血發(fā)生率為23.3%，為輕、中度，未見(jiàn)Ⅲ～Ⅳ度，血小板下降僅I度3 例，在下一周期前皆可恢復(fù)。外周神經(jīng)毒性發(fā)生率為26.6%，I 度患者、Ⅱ度患者2 例，大多與冷刺激相關(guān)，未見(jiàn)Ⅲ度的周?chē)窠?jīng)毒性，進(jìn)行肢體保暖，避免發(fā)生冷刺激，可有效降低外周神經(jīng)的毒性。 消化道反應(yīng)則主要表現(xiàn)為惡心與嘔吐，經(jīng)對(duì)癥處理后患者均可承受。 4 例患者肝功能輕度異常，予綠汀諾保肝后恢復(fù)正常。 采用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行預(yù)處理可以減少多西紫杉醇引起的水鈉潴留與過(guò)敏反應(yīng)，在本研究中，使用地塞米松與苯海拉明行預(yù)處理后未出現(xiàn)嚴(yán)重的過(guò)敏現(xiàn)象，僅1 例患者出現(xiàn)輕度皮膚瘙癢。1 例患者尿素氮輕度升高，但肌酐正常。由此可見(jiàn)，此方案主要的毒副作用是骨髓抑制與外周神經(jīng)的毒性，但患者基本能耐受，且較輕微，而奧沙利鉑無(wú)顯著的腎毒性，無(wú)須水化，有效減輕患者心臟與腎臟的負(fù)擔(dān)，相比于應(yīng)用順鉑或者卡鉑聯(lián)合治療的傳統(tǒng)方案，具有較高的優(yōu)越性。 由本研究可見(jiàn)，多西紫杉醇與奧沙利鉑聯(lián)合治療晚期NSCLC 有效，且耐受性良好。

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