多西紫杉醇聯合奧沙利鉑治療晚期非小細胞肺癌的近期療效觀察

仇俊蘭 奉 林

蘇州市立醫(yī)院北區(qū)腫瘤內科，江蘇蘇州 215008

近些年來，肺癌發(fā)病率與死亡率呈逐漸上升趨勢，對相關治療的研究也引起了醫(yī)學界的高度重視。 在肺癌中，約80%為非小細胞肺癌，其中肺癌病人就診時85%～90 %已處于晚期(Ⅲ～Ⅳ期)，IV 期病人占50 %以上[1]，80%左右的肺癌患者在就診時就已經失去了手術機會， 主要是由于其自身情況較差及并發(fā)癥等原因，因此，化療成為了晚期NSCI C 的主要治療手段。 在化療中，鉑劑占據著重要的地位， 醫(yī)學上目前認為順鉑是最有效并最具活性的化療藥物。 因此在治療晚期肺癌的過程中新的化療藥聯合鉑劑是主要手段，然而，順鉑的使用會致使患者發(fā)生腎功能損傷以及胃腸道反應等問題，對患者生活質量有嚴重的不良影響。晚期肺癌患者當中，老年人占有較大比重，他們的重要臟器的功能發(fā)生程度不同的衰退， 難以承受順鉑對身體造成的毒副作用的影響。 而奧沙利鉑是在繼卡鉑和順鉑后的第三代鉑類化合物，其抗癌的機制類似于順鉑。 本研究選取該院2009年5月—2011年5月收治的晚期肺癌患者30 例，采用多西紫杉醇與奧沙利鉑聯合治療，取得了確切滿意效果，現在報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究選取該院收治的晚期肺癌患者30 例，男性22 例，女性8 例，年齡40～68 歲，中位年齡51 歲，鱗癌19 例，腺癌10 例，腺鱗癌1 例；TNM 分期Ⅲa 期2 例，Ⅲb 期19 例，Ⅳ期9 例；初治者12 例，復治者18 例。 所有患者均經由細胞學或病理確診為非小細胞肺癌，病灶可測量，Karnofsky 評分＞60 分，預計生存期不小于3 個月，化療前患者的肝腎功能、血常規(guī)和心電圖均為正常，無化療禁忌。

1.2 治療方法

30 例患者均給予化療進行治療。 多烯紫杉醇(商品名：艾素，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司) 75 mg﹒m-2, 靜脈滴注1 h，1 d，用藥前1 d 晚上8 點整開始口服地塞米松7.5 mg q12h，連服4 頓預防水鈉潴留， 用藥前30 min 給予患者苯海拉明50 mg 口服抗過敏治療。 奧沙利鉑(商品名為艾恒，為江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產)采用靜脈滴注方式，劑量為130 mg﹒m-2，2 h，2 d，囑患者勿接觸冰冷物體，忌冷食。 21 d 為1 個療程，連續(xù)治療2 個療程后進行評價。 每次化療前復查血常規(guī)、肝腎功能及心電圖，若均正常則進行下周期化療，否則延期給藥。 化療期間常規(guī)給予格拉司瓊鎮(zhèn)吐，每周復查血常規(guī)2 次，每例患者連用2 個療程后，對療效和毒副作用進行評價，療效穩(wěn)定者繼續(xù)應用原方案治療，無效者則更換方案。

1.3 療效評價

依據WHO 實體瘤近期客觀療效評價標準對患者療效進行評價，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進展（PD），以CR+PR 計算總有效率（RR），毒副反應按WHO 制定的統(tǒng)一標準分為0～IV 度。 應用奧沙利鉑特異性標準方法對神經毒性反應進行評價，I 度為：感覺過敏或者感覺遲鈍，在下一個療程開始前已經消失。 Ⅱ度為：感覺過敏或感覺遲鈍會持續(xù)到下一個療程，但不會出現功能性損害。 Ill 度為：永久性的功能損害。

1.4 統(tǒng)計方法

本組數據尚少，以百分率計算有效率，初治者與復治者之間比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 近期療效

全組病例均可評價療效，CR 為1 例，PR 為14 例，SD 為10 例，PD 為5 例，總有效率(CR+PR)為50%。 其中，初治者CR 為1 例，PR 為11 例，SD8 例，PD2 例， 總有效率(CR+PR)54.5%。 復治者CR0 例，PR3 例，SD2 例，PD3 例，總有效率(CR+PR)37.5%。 兩者比較有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

2.2 不良反應

本方案的毒性反應主要為骨髓抑制，消化道反應及外周神經毒性等，大部分患者均能夠耐受，未發(fā)生相關死亡。 見表1。

表1 多西紫杉醇、奧沙利鉑方案治療晚期肺癌毒副反應（例）

3 討論

在對晚期肺癌進行治療的過程中，化療是最主要的手段，能有效將患者癥狀緩解，并將其生存期延長。 醫(yī)學界普遍認為在對非小細胞肺癌進行治療的過程中鉑類是最為基礎的藥物之一，相關研究表明，以順鉑類作為基礎的化療治療能夠明顯的改善患者的生存期，患者中位生存期與1年生存率相比于于最佳的支持治療組分別增多1.5 個月與10 個月[2]。多西紫杉醇與順鉑聯合治療有一定的優(yōu)勢，二者的作用機制有別，但能相互補充，不存在交叉耐藥性。 同時，多西紫杉醇屬于半合成抗微管藥物，可以促進微管的多聚化，進而產生抑制去多聚的效果[3]。 國外的相關報道顯示，應用單藥對晚期非小細胞肺癌進行治療的有效率是25%，而應用DDP 聯合治療，有效率則可達到25%～53%[4]。

奧沙利鉑主要能夠將鉑原子嵌入進DNA 內堿基，形成復合體，從而對DNA 功能進行破壞，在15 min 以內，鉑原子就能夠與DNA 進行完全結合，比順鉑速率快過10 倍，結合效果更為牢固，形成復合體體積也更為龐大，并且疏水性更強，對DNA 合成的抑制效果也更為明顯，使細胞的毒作用得以加強，并且應用奧沙利鉑治療中不會出現腎毒性或耳毒性，無須水化，血液學的毒性較輕，相比于順鉑，具有更好的抗癌活性，與順鉑和卡鉑均無交叉耐藥性。

奧沙利鉑引起的外周神經感覺的異常， 包括有急性和累積性。 急性的神經系統(tǒng)毒性主要和累及A 類有髓傳入神經纖維細胞膜表面的電壓門控性Na 通道相關，表現在周圍神經的高興奮性與高敏感性，偶可見可逆性的急性咽喉感覺障礙，一般為輕度，其臨床癥狀發(fā)生于用藥后幾小時，高峰期為用藥后的24～48 h，持續(xù)期一般為7 d 左右，冷刺激能夠誘發(fā)或者加劇肢體末端或是口周區(qū)的感覺異常與感覺障礙。 因而，在治療的過程當中，應叮囑患者不要進冷食與冷飲， 不要接觸冷水及其他冰冷物品。 此外，以后的治療中，靜脈輸注時間需要由2 h 延長為6 h，可減輕癥狀。 奧沙利鉑的主要毒性為劑量相關的、累積性、可以逆轉的外周神經毒性，和其他鉑類制劑的機制相似，以后根神經節(jié)作為靶點，臨床特點表現于肢體的慢性感覺遲鈍或感覺異常，遇冷時會誘發(fā)或者加重，在累積的劑量為850 mg·m-2以上時則更加明顯，發(fā)生率約為82%，其中12%可出現功能障礙。 停止治療后80%可緩解，數個月可以恢復，平均在中止用藥后3 個月逐漸減輕[5]。

多西紫杉醇是半合成紫杉類衍生物，能誘導和促使微管蛋白聚合成為微管，并對已形成的微管解聚產生抑制效果，從而生成穩(wěn)定微管束，對細胞有絲分裂和增殖發(fā)生阻礙，在抗腫瘤deep植物藥中，應用最為廣泛，活性為紫杉醇2 倍以上。 部分[6]報道表明，應用多西紫杉醇對NSCLC 進行治療，有效率約為30%，而本研究表明，奧沙利鉑聯合多西他賽對晚期NSCLC 進行治療的總有效率為50%。 其中初治者CR1 例，PR11 例，SD8 例，PD2 例，總有效率(CR+PR)54.5%。 復治者CR0 例，PR3 例，SD2 例，PD3 例，總有效率(CR+PR)37.5%。 兩者比較有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。 然而，本研究病例數較少，初治者與復治者之間比較尚需要擴大樣本量進一步研究。

相關報道[7]顯示，由于紫杉醇為抗微管藥物，在一定程度上能夠對周圍神經軸突造成損傷，這種損傷會導致感覺神經元對于奧沙利鉑神經毒性的低敏感，但卻對其藥代動力學不會造成影響。 這表明，奧沙利鉑與多西紫杉醇聯合治療的方案可降低神經系統(tǒng)毒發(fā)性。 本研究骨髓抑制中白細胞下降發(fā)生率為53.3%，大多為輕度或中度，14 例患者白細胞抑制I～Ⅱ度、2 例患者Ⅲ～Ⅳ度，采用皮下注射粒細胞集落刺激因子進行治療后有所緩解。貧血發(fā)生率為23.3%，為輕、中度，未見Ⅲ～Ⅳ度，血小板下降僅I度3 例，在下一周期前皆可恢復。外周神經毒性發(fā)生率為26.6%，I 度患者、Ⅱ度患者2 例，大多與冷刺激相關，未見Ⅲ度的周圍神經毒性，進行肢體保暖，避免發(fā)生冷刺激，可有效降低外周神經的毒性。 消化道反應則主要表現為惡心與嘔吐，經對癥處理后患者均可承受。 4 例患者肝功能輕度異常，予綠汀諾保肝后恢復正常。 采用糖皮質激素進行預處理可以減少多西紫杉醇引起的水鈉潴留與過敏反應，在本研究中，使用地塞米松與苯海拉明行預處理后未出現嚴重的過敏現象，僅1 例患者出現輕度皮膚瘙癢。1 例患者尿素氮輕度升高，但肌酐正常。由此可見，此方案主要的毒副作用是骨髓抑制與外周神經的毒性，但患者基本能耐受，且較輕微，而奧沙利鉑無顯著的腎毒性，無須水化，有效減輕患者心臟與腎臟的負擔，相比于應用順鉑或者卡鉑聯合治療的傳統(tǒng)方案，具有較高的優(yōu)越性。 由本研究可見，多西紫杉醇與奧沙利鉑聯合治療晚期NSCLC 有效，且耐受性良好。

[1] 王德元.胸部腫瘤學[M].天津：天津科學技術出版社，1994：73.

[2] Schiller JH，Harrington D，Belani CP，et al,Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small cell lung cancer[J].N Engl J Med，2002 ,346(2)：92-98.

[3] Ringel I，Horwitz SB.Studies with RP 56976 (taxotere)：a semi-synthetic analogue of taxo[J].J Natl Cancer Inst，1991，83(4):288-291.

[4] Le Chevalier T, Monnier A, Douillard JY, et al. Docetaxel(Taxotere)plus cisplatin：an active and well-tolerated combination in patients with advanced non-small cell lung cancer[J].Eur J Cancer，1998，34(13):2032-2036.

[5] 孫燕.內科腫瘤學[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2001：994-996.

[6] 王玉珍，孫曉茹，姚俊濤，等.多西紫杉醇聯合順鉑治療晚期非小細胞肺癌臨床觀察[J].現代腫瘤醫(yī)學，2008，16(7)：1167-1168.

[7] Jamieson SM，Liu J，Hsu T，et a1.Paclitaxel induces nucleolarenlargement in dorsal root ganglion neurons in vivo reducing oxaliplatin toxicity[J].Br J Cancer，2003 Jun 16;88(12):1942-1947.