耐碳青霉烯類抗生素鮑曼不動桿菌中心靜脈插管相關性血行感染危險因素分析

費東生 曹延會 孟祥林 南川川 趙鳴雁 徐海燕

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院重癥醫學科，黑龍江 哈爾濱 150001)

鮑曼不動桿菌(Ab)是醫院獲得性感染的重要病原菌，其主要的定植部位在呼吸道，并容易對多種抗菌藥物產生耐藥。碳青霉烯類抗生素曾是治療Ab醫院感染的首選藥物;但是，隨著近年來亞胺培南、美羅培南在臨床的廣泛應用，對其耐藥的Ab也日益增多，尤其在2003年以后，耐碳青霉烯類抗生素的Ab(carbapenem-resistant A cinetobacter baumannii，CRAb)在 ICU中的感染率逐漸升高，導致死亡率顯著升高，而CRAb所致的中心靜脈插管相關性血運感染(CLABSI)的病死率更高，直接影響患者預后。本研究對我院ICU住院患者CLABSI中分離的Ab感染及耐藥情況進行回顧性分析，探討CRAb所致的CLABSI的危險因素。

1 材料與方法

1.1 研究對象 選擇2007年7月至2010年6月入住哈爾濱醫科大學附屬第一醫院ICU并臨床診斷為CRAb相關CLABSI的患者。以CRAb分離株對碳青霉烯類抗生素(亞胺培南或美羅培南)的體外抑菌活性(MIC)≥16 mg/L為標準，另按1∶1選擇同期分離、入住同一病區、年齡相近(±5歲)的CRAb感染病例為對照組。CSAb指對亞胺培南和美羅培南的MIC≤4 mg/L;若為同一患者，藥敏結果以第一次分離株的鑒定結果為準。CLABSI診斷標準參考衛生部2001年發布的醫院感染診斷標準，美國感染性疾病協會(IDSA)2005年發布的關于CLABSI的診治指南。

1.2 方法

1.2.1 診斷 明確的CLABSI指有中心靜脈插管的患者出現臨床感染，且由外周血和導管標本培養分離出相同致病菌。參照美國疾病控制中心(CDC)指南，凡具有發熱(體溫＞38℃)、寒戰和血壓降低等癥狀之一，并符合以下條件者診斷為CLABSI:①住ICU時間＞48 h，中心靜脈導管血、導管尖端和外周血培養≥1次分離出相同致病菌;②確診血行感染前48 h內已留置中心靜脈導管。按照住院期間CLABSI的耐藥情況分為CRAb組及碳青烯類抗生素敏感Ab(CSAb)組。有以下情況之一者排除在此次研究之外:①年齡＜18歲;②中心靜脈插管前已出現寒戰、發熱等感染癥狀;③入住ICU＜48 h;④臨床資料不全者。多次診斷膿毒血癥者僅納入首次感染的資料。

1.2.2 微生物學標本及培養 所有患者中心靜脈插管拔除之前，經中心靜脈插管及外周留取靜脈血培養。碘伏消毒，小心拔除中心靜脈插管，并在無菌條件下留取中心靜脈插管尖端約5 cm，立即送微生物研究室以Maki法進行培養。各種標本均在37℃條件下培養48 h。

1.2.3 病原體鑒定及藥敏試驗 細菌鑒定方式與步驟按衛生部醫政司編寫的《全國臨床檢驗操作規程》進行培養分離鑒定，由我院檢驗科微生物研究室完成所有菌株，以法國生物梅里埃公司VITEK-2 COMPACT鑒定板鑒定。采用美國實驗室標準化委員會(NCCLS)的常規方法對分離細菌進行鑒定。結果判斷標準參照2005年CLSI的臨界值判定敏感、耐藥、中介。

1.2.4 收集資料 采用回顧性研究方法，設計病例調查表后查閱出院病歷，調查項目包括:①患者情況:姓名、性別、年齡、診斷、入院時間、入住ICU時間、入住ICU時的生命體征、進行外周血和導管標本培養前24 h的急性生理學與慢性健康狀況評分Ⅱ(APACHEⅡ)、基礎疾病、機械通氣(方式及時間)、首次分離到Ab時的住院天數以及ICU入住時間、營養方式、CD3細胞計數、D-二聚體水平、活化部分凝血酶測定(APTT)、氣管插管、胃腸減壓、留置尿管等侵襲性操作;②藥物使用情況:抗生素治療種類與天數，分離出Ab前14 d抗菌藥物的使用情況，免疫抑制藥(糖皮質激素)的應用，抑酸劑的使用情況等;③感染情況:CLABSI發生時間，藥敏結果，有無合并其他病原菌感染，預后等。

1.3 統計學處理 應用SPSS16.0統計軟件，計量資料以s表示，組間比較采用成組t檢驗;計數資料用例數表示，組間采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 CRAb所致的CLABSI的基本情況 在本研究時間內，我院ICU發生Ab感染CLABSI患者共105例，對碳青霉烯類抗生素耐藥的占38例，其中符合CRAb致CLABSI醫院感染診斷標準且符合本研究條件患者共30例。研究組年齡27～76〔平均(60±14)〕歲，對照組29～77〔平均(59±13)〕歲;兩組男均各占21例(70%)。兩組患者的基本情況如年齡、性別、基礎疾病等無統計學差異。見表1。

2.2 抗菌藥物敏感性試驗結果 CRAb藥敏結果顯示不僅對亞胺培南及美羅培南耐藥，對β內酰胺類、氟喹諾酮類和磺胺類耐藥嚴重，對頭孢曲松、頭孢他啶、氨曲南、哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、左氧氟沙星、環丙沙星、復方磺胺甲唑的耐藥率均為100%;對氨基糖苷類中阿米卡星也有較高的耐藥率，為83%;僅對頭孢哌酮-舒巴坦、米諾環素有較高敏感性(耐藥率43.3%)。而本研究CSAb組分離的菌株耐藥率也較高，對多種抗生素產生耐藥。見表2。

表1 CRAb組與CSAb組患者的基本情況比較〔n(%)，n=30〕

表2 CRAb組與CSAb組耐藥情況〔n(%)，n=30〕

2.3 單因素分析 進行外周血和導管標本培養前24 h APACHEⅡ評分≥20、中心靜脈插管留置時間≥14 d、分離出Ab前14 d內使用過碳青霉烯類抗生素治療≥7 d、分離出Ab前14 d內使用β內酰胺類抗生素、全腸外營養、CD3細胞計數、D-二聚體、APTT均與 CRAb所致的 CLABSI顯著相關(P＜0.05)。但是，年齡、入住ICU時間、基礎疾病、應用抑酸劑以及一些侵襲性操作如氣管插管、胃腸減壓、留置尿管等在CRAb及CSAb組之間無統計學差異。見表3。

表3 ICU中CRAb致CLABSI的單因素分析〔n(%)，n=30〕

2.4 多因素分析 進一步行Logistic多元回歸分析，分離出Ab前14 d內接受過碳青霉烯類抗生素治療≥7 d、中心靜脈插管留置時間≥14 d、進行外周血和導管標本培養前24 h APACHEⅡ評分≥20是ICU中CRAb所致CLABSI的獨立危險因素。

3 討論

根據美國國家醫院感染調查(NNIS)資料顯示，血行性感染占醫院獲得性感染的第4位，且患病率呈上升趨勢。曾有文獻顯示ICU中的血行性感染有40%以上與導管，特別是中心靜脈插管有關〔1〕。近期有文獻報道ICU中的CLABSI近80%以上與中心靜脈插管有關，病死率可達60%〔2〕。而一旦出現多重耐藥菌株甚至泛耐藥菌株的血行性感染，無疑會進一步導致病死率的增加和醫療費用的增長〔3〕。因此，耐藥背景下的CLABSI也將是臨床醫生面臨的巨大挑戰。Ab耐藥性的出現限制了抗生素的選擇，而CRAb相關的CLABSI的出現，使臨床醫生面臨無藥可選、無藥可用的困難處境。

本研究顯示2007年7月至2010年6月我院ICU血和導管標本培養所分離的Ab的耐藥率也較高，無論是研究組還是對照組，均對多種抗生素產生耐藥，這與文獻報道相似〔4〕;CSAb組對多種抗生素產生不同程度的耐藥，多為多重耐藥菌株;而CRAb組，藥敏結果顯示，CRAb對β內酰胺類、氟喹諾酮類和磺胺類耐藥嚴重，對頭孢曲松、頭孢他啶、氨曲南、哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、左氧氟沙星、環丙沙星、復方磺胺甲唑的耐藥率均為100%;對氨基糖苷類中阿米卡星也有較高的耐藥率，為83.3%;但對頭孢哌酮/舒巴坦、米諾環素敏感率高于50%，多為泛耐藥菌株。不動桿菌屬細菌對舒巴坦敏感，可作為臨床CRAb菌株感染治療的選擇。頭孢哌酮/舒巴坦及米諾環素聯合治療泛耐藥的CRAb感染可能會有一定療效，舒巴坦對Ab有獨特的殺菌作用;而90%的泛耐藥Ab產OXA-23型碳青霉烯酶，而該酶對米諾環素敏感〔5〕。目前用于治療CRAb感染可選藥物極為有限，一旦出現碳青霉烯類抗生素耐藥，就意味著對目前常用的廣譜抗菌藥物均耐藥，常常使臨床醫生面臨無藥可選、無藥可用的困難處境，高毒性的黏菌素或多黏菌素類可能是最后無奈的選擇。而CLABSI死亡相關的最常見危險因素是病情程度以及是否盡早接受適當的抗生素治療〔6〕。因此，在臨床上如何早期篩選耐藥背景下CRAb相關的CLABSI的患者顯得尤為重要。本次回顧性研究是按照相同病原體的不同耐藥情況對CLABSI患者進行分組，直接調查CRAb導致CLABSI發生的危險因素。

多因素分析(Logistic回歸)發現:分離出Ab前14 d內接受碳青霉烯類抗生素治療≥7 d是CRAb相關的CLABSI的獨立危險因素，其相對危險度(OR)為6.112。這與多個國內外研究相似〔1，5，7〕。有研究顯示，2003 ～2004 年 Ab 耐藥菌株上升顯著，對亞胺培南的耐藥率從4.5%上升到的18.2%，其原因除與亞胺培南廣泛使用有關外，還與耐藥菌株在醫院環境中定植及在病房間的傳播有關〔5〕?？梢?，出現CRAb醫院獲得性感染與碳青霉烯類抗生素的選擇性壓力有關。病原學診斷始終是臨床醫生關注的難點，由于入住ICU重癥感染患者的復雜性以及醫院內獲得性感染非特異性癥狀的存在，臨床醫生經常很難確定病原微生物的種類、經常沒有微生物檢查的陽性結果，大多數臨床醫生會選擇降階梯治療方案、“廣覆蓋”原則，碳青霉烯類抗生素常成為首選。大量經驗性廣譜抗菌藥物治療造成抗菌藥物選擇性壓力，勢必增加多重耐藥菌株的出現。本研究提示碳青霉烯類抗生素的使用時間與CRAb的CLABSI相關。那么，如何真正做到降階梯治療成為避免CRAb相關的CLABSI的關鍵。這也要求在經驗性治療之前留取病原學標本進行培養和藥敏試驗，盡快明確病原學診斷并實施真正意義的降階梯治療——目標治療，避免長時間廣譜抗菌治療引起的不良反應與附加損害。優化碳青霉烯類抗生素的使用以及盡快實施目標治療，縮短碳青霉烯類抗生素的使用時間將有效避免ICU內CRAb相關的CLABSI的發生。

中心靜脈插管留置時間≥14 d也是CRAb相關的CLABSI的獨立危險因素。已有文獻證實CLABSI的發生與導管留置的時間具有相關性，國外有研究發現CLABSI的危險因素包括導管的選擇、中心靜脈插管留置時間、基礎疾病等〔8〕。中心靜脈插管在ICU中被廣泛應用于血流動力學監測、液體復蘇、全腸外營養和血液凈化治療等，測壓傳感器及導管管腔有全胃腸外營養液和血液滯留，容易出現細菌定植，使CLABSI的機會增加。隨著中心靜脈插管留置時間的延長，導管使用頻率增加，被污染機會也增加，導致CLABSI的危險性增大。除了與ICU的導管操作有關外，還與護理人員經驗以及ICU消毒、管理制度等有關。中心靜脈插管留置時間越長，耐藥菌株定植、感染機會越多，出現在同一醫院的不同病人身上流行，耐藥菌株的傳播也是造成CRAb增加的主要原因〔5〕。因此，當患者病情穩定時，盡可能縮短中心靜脈插管留置時間。

APACHEⅡ評分是臨床上病情嚴重程度評估的常用指標，評分越高，病情越嚴重。有研究顯示APACHEⅡ評分是ICU內CLABSI預后死亡的獨立危險因素〔9〕。本研究發現進行外周血和導管標本培養前24 h APACHEⅡ評分≥20同樣是CRAb所致的CLABSI的獨立危險因素，提示對疾病嚴重程度的量化評估不僅可以用于患者進入ICU時預測預后、治療后評價轉歸，在ICU發生CLABSI時同樣也可以作為耐藥菌感染的風險指標。APACHEⅡ評分越高，病情越重，對監測和治療的手段需求越大，對中心靜脈導管的依賴程度顯著增加，需要中心靜脈插管留置時間越長，出現耐藥菌株定植、感染機會越多。因此臨床上更應密切注意，早期篩選在耐藥背景下CRAb相關的CLABSI的危重患者，加強耐藥菌感染的預防和早期接受適當的抗生素治療。

與既往一些研究不同的是，本研究并未發現CRAb組在年齡、入住ICU時間、基礎疾病、應用抑酸劑以及一些侵襲性操作如氣管插管、胃腸減壓、留置尿管等與CSAb組之間存在統計學差異。這可能與對照組選擇CSAb感染病例有關，說明這些因素可能與ICU內Ab相關的CLABSI相關，但對Ab對碳青霉烯類抗生素耐藥無明顯影響。

本研究也存在不足。回顧性調查性質以及樣本量的原因可能會造成研究結論的局限性。其次，本研究未將CRAb組菌株進行同源性分析，無法驗證CRAb相關的CLABSI與耐藥菌株在醫院環境中定植及在患者間傳播的關系。盡管如此，本研究為國內ICU患者發生CRAb相關的CLABSI的危險因素提供了重要的參考依據。

綜上所述，分離出Ab前14 d內接受碳青霉烯類抗生素治療≥7 d、中心靜脈插管留置時間≥14 d、進行外周血和導管標本培養前24 h APACHEⅡ評分≥20是ICU中CRAb所致的CLABSI的獨立危險因素，臨床上應積極篩查，為早期判斷、及時干預創造時機。優化碳青霉烯類抗生素的使用、縮短碳青霉烯類抗生素的使用時間，盡快實施目標治療以及盡可能縮短中心靜脈插管留置時間將有效避免ICU內CRAb相關的CLABSI的發生。而對CRAb所致的CLABSI，選擇大劑量的頭孢哌酮/舒巴坦聯合米諾環素可能是一種有效的選擇。

1 Widmer AF.Infection control and prevention strategies in the ICU〔J〕.Int Care Med，1994;20:7.

2 Vallés J，Ferrer R.Bloodstream infection in the ICU〔J〕.Infect Dis Clin North Am，2009;23(3):557-69.

3 Blot SI，Depuydt P，Annemans L，et al.Clinical and economic outcomes in critically ill patients with nosocomial catheter-related bloodstream infections〔J〕.Clin Infect Dis，2005;41:1591-8.

4 Mugnier PD，Poirel L，Naas T，et al.Worldwide dissemination of the blaOXA-23 carbapenemase gene of A cinetobacter baumannii〔J〕.Emerg Infect Dis，2010;16(1):35-40.

5 王 輝，孫宏莉，廖 康，等.北京和廣州地區四醫院不動桿菌碳青霉烯酶基因型研究〔J〕.中華檢驗醫學雜志，2005;28(6):636-41.

6 Meyer E，Schwab F，Schroeren-Boersch B，et al.Critical care〔J〕.Dis Am Mic，2010;14:113.

7 Hsueh PR，Luh KT.Antimicrobial resistance in streptococcus pneumoniae in Taiwan〔J〕.Emerg Infect Dis，2002;8(8):827-32.

8 Reed CR，Sessler CN，Glauser FL，et al.Central venous catheter infections:concepts and controversies〔J〕.Intensive Care Med，1995;21:177-80.

9 黃 偉，羅運山.ICU內中心靜脈導管相關性血行性感染患者的預后危險因素與住院費用分析〔J〕.中國呼吸與危重監護雜志，2010;9(3):239-42.