肺癌致內分泌副腫瘤綜合征

副腫瘤綜合征(paraneoplastic8yndrome，PNS)是指與原發腫瘤部位或者它的轉移灶和局部表現沒有直接關系的一系列癥狀和體征。早在1956年，Guichard第一次將癌癥患者中發生的多發性神經炎命名為副腫瘤綜合征。現在PNS的概念被擴大到包括潛在惡性腫瘤在內的遠隔效應(remoteefects)。

在所有惡性腫瘤患者中，PNS發生率為1.0%—7.4%[1]，肺癌相關的副腫瘤綜合征相對較常見，以神經肌肉系統副腫瘤綜合征、內分泌副腫瘤綜合征、骨骼系統副腫瘤綜合征、皮膚副腫瘤綜合征、血液副腫瘤綜合征較為常見，其中有大量文章報道肺癌所致神經肌肉系統副腫瘤綜合征，但肺癌所致內分泌副腫瘤綜合征也較常見，且大量肺癌患者以此為首發癥狀，它對腫瘤組織有關的基本生物學特征的觀察提供了獨特的優勢，因此腫瘤內科醫生提高識別腫瘤副綜合征是非常必要的。

1 內分泌副腫瘤綜合征的發病機制和病理改變

副腫瘤綜合癥的發病機制尚不十分清楚，它既不是由腫瘤的直接侵犯、壓迫和轉移所致，也不是因腫瘤引起感染、惡液質、血管性疾病及各種治療如化療、放療的并發癥所致。大部分證據支持副腫瘤綜合癥是一種自身免疫病。自身免疫病的發病機制是腫瘤患者產生的抗體和腫瘤表現的抗原反應，抗體對于腫瘤生長可以有或者沒有反效應，但是抗體和特異神經細胞的抗原反應引起神經細胞功能障礙或死亡。某些惡性腫瘤刺激異位激素分泌引起高血鈣、低血鈉和抗利尿激素增加，影響到神經系統的代謝和營養障礙，導致相應的癥狀。

高血鈣的機制可能和骨髓受到腫瘤細胞的侵犯引起的骨質溶解或和一種甲狀旁腺激素相關蛋白(parathyroid hormone related protein，PTH—rP)的分泌有關，PTH—rP和PTH有很高的同源性，可以出現像PTH分泌過多的癥狀。PTH—rP還可以增加腎小管的鈣吸收，減少磷的排泄，刺激1-α-羥化酶分泌，可以導致高血鈣[2]。一些細胞因子如TNF，IL-6，IL-1α、IL-1β、TGFα、TGFβ的分泌也可能和血鈣過高有關[3]。異常抗利尿激素分泌綜合征（syndrome of inappropriate antidiuretic hormone，SIADH）可能和抗利尿激素(antidiuretichomone，ADH)異位分泌，腫瘤或其產物刺激ADH樣物質和ADH釋放因子的分泌有關。低血糖癥的機制可能為：腫瘤細胞分泌胰島素樣物質；巨大腫瘤過度消耗葡萄糖；肝臟轉移瘤影響肝糖原的貯存與利用；對糖皮質激素、生長激素和高血糖素等糖代謝調節作用不明感等。

2 引起副腫瘤綜合征的肺部惡性腫瘤的組織學類型及腫瘤性內分泌病變分類

引起副腫瘤綜合征的肺部惡性腫瘤的組織學類型主要包括小細胞肺癌（SCLC）、非小細胞肺癌（NSCLC）、肉瘤樣癌和涎腺型癌，NSCLC包括鱗癌、腺癌、大細胞癌。

副腫瘤性內分泌病變包括：腎上腺皮質功能亢進、抗利尿激素分泌不當綜合征（syndrome of inappropriate antidiuretic hormone，SIADH）、低血糖癥及高鈣血癥。較為常見的有腎上腺皮質功能亢進、抗利尿激素分泌不當綜合征（SIADH）及高鈣血癥。

3 腫瘤性內分泌病變的臨床表現及診斷標準

約60％的患者可以在惡性腫瘤癥狀出現前有副腫瘤綜合征的表現，大部分副腫瘤綜合征并不影響生活質量，或者被腫瘤相關的癥狀的抗癌治療的副作用所掩蓋，真正對患者生活質量構成影響的副腫瘤綜合征不到所有癌癥的3％，它們的出現幾乎均預示預后不良[4]。也有些PNS明顯的臨床癥狀可發生在原發腫瘤發現之前、之后或同時。

3.1 腎上腺皮質功能亢進。腎上腺皮質功能亢進主要表現為肌痛、虛弱、肌無力和異常色素沉著也較常見。常見的癥狀和體征包括滿月臉、水牛背、向心性肥胖、多血質、皮膚粗糙、痤瘡、多毛癥、脫發、下腹、大腿及臀部紫紋、閉經、性欲下降、陽痿、骨質疏松、肌肉萎縮、背痛、頭痛、疲勞乏力、尿鈣排出增加、尿路結石、低鈣性酸中毒、病理性骨折、精神癥狀和壓抑。據王利軍的報道，有2例首發癥狀為腎上腺皮質功能亢進，均為小細胞肺癌，兩名患者均為男性，都有長期吸煙史。分別在肺癌確診前的1年及3年前出現腎上腺皮質功能亢進的臨床癥狀，如向心性肥胖、皮膚紫紋、頭暈、頭痛、高血壓、低血鉀和性欲減退至喪失。且該2例患者均因腎上腺皮質功能亢進的癥狀多次反復就診[5]。腎上腺皮質功能亢進的診斷主要結合病史、臨床表現及實驗室檢查來確定。實驗室檢查包括測定24小時尿17-羥皮質醇（17-OHCS，＞20~25mg為陽性）及小劑量地塞米松（每日2mg）抑制試驗（本綜合癥陰性），再加上患者伴發上述癥狀及體征診斷可確定；若皮質功能受抑、興奮試驗陰性，則更支持該診斷。

3.2 抗利尿激素分泌不當綜合征（SIADH）。異常抗利尿激素分泌綜合征是指各種原因所致抗利尿激素分泌過多，導致體液潴留，稀釋性低鈉血癥及尿鈉增多。在SIADH患者中50％～70％的患者是腫瘤，是常見的導致SlADH的原因。腫瘤是高ADH血癥的來源，以肺癌患者居多，最常見為小細胞肺癌。據高曉方等一組數據報道，肺癌患者的SIADH發生率可以高達9.5％，患者出現頭痛、精神錯亂、神經反射亢進、低血鈉、低血氯、低滲透壓、高抗利尿激素等[6]。患者常有水中毒癥狀，出現乏力、嗜睡、昏迷、抽搐以及顱高壓為特征的腦病。當血鈉低于100mmol/L，腱反射減退或消失，有時出現延髓麻痹，或假麻痹綜合征，以及驚厥、昏迷，甚至死亡。SIADH的診斷主要結合病史、臨床表現及實驗室檢查來確定。Schwartz和Bartter在1938年首次提出SIADH這個概念，診斷標準包括：①低鈉血癥，血鈉<135mmol/L；②血漿滲透壓降低伴尿滲透壓升高，血漿滲透壓<280mmol/L，尿滲透壓大于血漿滲透壓；③尿鈉濃度>20mmol/L；④臨床無脫水和水腫；⑤心臟、腎臟、肝臟、腎上腺和甲狀腺功能正常。

3.3 高血鈣癥。肺癌患者的高血鈣癥發生率可達10%，其中小細胞肺癌較少有高血鈣，而鱗癌則較少見[7]。患者可因高血鈣而出現精神異常、認知障礙、呼吸困難等癥狀[8]，腫瘤還可引起胃腸道功能紊亂，如惡心、嘔吐、厭食、乏力等。血清鈣水平高于0.6mmoL/L就可以診斷為高血鈣。

3.4 低血糖。腫瘤副綜合征的低血糖臨床表現與一般情況無明顯區別，如虛弱、頭暈、出汗，進食后改善。

4 內分泌副腫瘤綜合征的治療及預后

對于內分泌副腫瘤綜合征一般無特殊治療，免疫抑制劑、免疫球蛋白、血漿交換等治療通常效果不佳。其主要措施是治療原發病，切除腫瘤。原發腫瘤切除或得到控制后PNS的癥狀可消失或逐漸緩解。

腎上腺皮質功能亢進處理：有效地抗腫瘤治療（特別是切除原發腫瘤）是腎上腺皮質功能亢進的最佳治療方法，如果腎上腺皮質功能亢進是晚期腫瘤的臨床表現之一，可給予姑息化放療，并積極對癥處理。對于小細胞肺癌并腎上腺皮質功能亢進者，由于皮質醇分泌增多使免疫功能減弱，到達炎癥區病灶的單核細胞減少，巨噬細胞對抗原的固定、吞噬和殺傷能力減弱；中性粒細胞向血管外炎癥區域的移動減少，運動能力、吞噬作用也減弱。化療后更容易發生機會感染，導致患者沒在化療中獲益就發生病情惡化。（2）對于小細胞肺癌并庫欣綜合征者，一旦發生血液學毒性，應及時給予廣譜抗生素。該類患者預后較差，Ilias等認為腎上腺皮質功能亢進是小細胞肺癌的一個預后不良指標[9]。

SIADH的治療在控制原發腫瘤的基礎上糾正低鈉與水中毒、抑制ADH的異常分泌為主。①首先是積極治療原發病，如肺癌患者首先行手術或化療。②嚴格限制水分的攝入，d24h攝入水的總量<800mL。但在大劑量化療時應權衡利弊，必要時需先處理低鈉血癥。③對于持續2～5d的慢性低鈉血癥，不急于糾正低鈉血癥，因大腦已適應低滲，如低鈉血癥糾正過快，可能導致脫髓鞘的危險；而對于48h之內發生的急性低鈉血癥應迅速糾正低鈉血癥，特別注意補鈉的速度不宜過快，及時監測血尿電解質和生命體征，避免出現肺水腫和心衰。當血鈉的濃度達130mmol/L應停止輸入高鈉鹽水。④髓襻利尿劑如速尿可抑制腎小管對水、鈉的重吸收，從而抑制ADH的分泌，因此可用速尿1mg/kg。⑤其他還有干擾ADH對腎臟作用的藥物，如去甲金霉素及非肽類ADHV2受體拮抗劑OPC31260等，但目前這些藥物并不作為常規使用[10]。

氨羥二磷酸二鈉是治療高血鈣的有效藥物，有效率達90％，藥效持續3—4周。

肺惡性腫瘤伴有PNS經常意味著預后不良，患者的生存率和PNS的類型也有關系。

對于腫瘤內科及呼吸科醫生來說，PNS或者腫瘤的遠隔效應在患的診斷評估和療效判斷中具有實踐意義，對于更好地解肺部腫瘤的生物學特征也有重要的理論意義。

參考文獻

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