Notch信號串話與腫瘤的關系

1 Notch信號轉導通路的組成

1.1 Notch的配體。Notch配體在果蠅中為Delta和Serrate，在線蟲中是Lag-2，因此也稱DSL(Delta-Serrate-Lag-2)配體。目前在哺乳動物中共發現了5種Notch配體，它們是Jagged1，Jagged2，Delta-like1，Delta-like3和Delta-like4。這些配體有共同的特征：都是單次跨膜糖蛋白，其胞外區含有數量不等的EGF樣重復區，N端有一個結合Notch受體必需的DSL基序。與Notch受體不同的是，配體分子的胞漿區很短，只有70～215個氨基酸殘基。

1.2 Notch的受體。Notch的受體最早發現于果蠅，近年來陸續于其他物種中有Notch受體的報道，其中哺乳動物有四種同源體：Notch1、Notch2、Notch3、Notch4。Notch受體的胞外區包括：數量可變的表皮生長因子重復序列(EGF-R)和3個LNR區。LNR區位于EGF-R的下游，富含半胱氨酸，在Notch受體二聚體的形成中起作用。Notch受體的胞內區包括：RAM結構域、ANK重復序列和輔氨酸一谷氨酸-絲氨酸一蘇氨酸富集區(PEST)。

1.3 轉錄因子CSL。CSL是脊椎動物中的CBF1、果蠅中的su(H)及線蟲中的Lag-1等轉錄因子的縮寫，作為Notch信號通路的初級效應分子，CSL通過與Notch的活化形式NICD結合形成NICD-CSL復合體，進而激活靶基因的表達。

2 Notch信號轉導

高度保守的Notch信號活化需要經過三步酶切的過程：首先是Notch受體的前體經高爾基體內的furin蛋白酶裂解后形成異二聚體形式的成熟的Notch受體。其次，成熟的Notch受體結合相應的配體后于細胞表面被金屬蛋白酶酶切，在金屬蛋白酶作用下，Notch受體可以釋放胞外片段，胞內部分仍粘連在細胞膜上。最后，在早老素（Nicastrin、APH-1和PEN-2三種蛋白形成的多蛋白復合體）作用下，激活了的γ-secretase酶切胞內部分后釋放出可溶性的Notch胞內段。至此活化的Notch受體胞內段NICD可以轉移至核內激活CSL轉錄因子的轉錄，進而激活相關基因如DTX1及HES的表達。

3 Notch信號轉導的串話與腫瘤關系

自Notch1在人類T淋巴母細胞白血病中被鑒定[1]，Notch受體在各種實體腫瘤[2~6]的表達亦有見報，也有Notch配體活化可以抑制AML細胞增殖的報道[7]，還有在同一種腫瘤中不同的Notch受體也發揮著不同的作用[8]。可見Notch與腫瘤發生的關系相當復雜，而Notch必須與其他的癌基因協同作用才能很好的表達[9]。

3.1 Notch與Ras的串話。目前Notch與Ras協同作用促進促瘤發生的研究有：Notch信號通過活化Ras下游的目的基因ERK/MAPK，通過三級酶促反應有序而穩定的促進腫瘤的發生，在活化的進程中，Ras基因還可以上調Notch的活性[10]。有研究[11，12]表明Ras可通過p38途徑上調Notch配體Delta-1及早老素的表達，繼而增強Notch1的表達。兩者相互拮抗促瘤的研究[13]有通過減弱Notch活性促進FGF的致轉化作用，而FGF部分可以抑制CSL/Notch依賴的轉錄，并上調Jagged1的表達，促進腫瘤的生長。例如在人類乳腺腫瘤中，癌基因Ras與Notch信號通路的協同作用起到關鍵的作用[14]。

3.2 Notch與WnT的串話。Notch與WnT串話對腫瘤既有促進也有抑制，既有協同也有拮抗的作用。有研究[15]認為作為WnT細胞內信號傳導途徑之一的β-連環蛋白通過上調Notch配體Jagged-1影響內皮細胞的分化，進而調控腫瘤事件的發生。Jonas Ungerbck在結腸癌的研究中[16]也通過Notch配體的RNA水平證實了Notch配體作為WnT的下游的調控靶點影響結腸癌的發生。β-連環蛋白除了上述作用外，還可以通過與Notch的胞內結構域NICD相互作用進而作用于Notch信號途徑[17]。錢翠娟[18]等人的研究證明過度活化Notch信號部分通過下調Wnt信號而抑制結腸癌細胞的生長。

3.3 Notch與NF-kB的串話。Notch與NF-kB在腫瘤發生中同樣有相互協同及拮抗的作用。關于宮頸細胞株的研究[19]發現Notch-1可與IKK(IκB kinase)信號復合體相互作用而刺激NF-kB活化，并且這種調節作用在細胞質和細胞核中同時存在。Lluis Espinosa[20]等在淋巴細胞白血病研究中，通過對IKK的負性調節因子CYLD的研究進一步證實了Notch可通過其下游靶基因HES-1轉錄因子抑制CYLD的活性進而激活NF-kB。而NF-kB對Notch信號的調節作用有[21]NF-kB可刺激Notch的兩個已知靶點Hes-5和Deltex-1的表達。Notch-1與NF-kB的研究較多，其他的Notch受體是否有同樣的作用目前仍不清楚。

3.4 Notch與VEGF的串話。VEGF在腫瘤新生血管的形成中起到了至關重要的作用，而阻斷Notch通路后，無功能血管增多，腫瘤體積明顯減小[22]，說明Notch與VEGF在腫瘤的新生血管形成中可能有串話的可能。有研究已經證明[23]通過抑制VEGF時，Notch配體Dll4表達減少，因此提出Dll4是VEGF的下游基因，與VEGF一起調控血管分支的形態。現已證實[24]，單純阻斷VEGF途徑可有效抑制某些腫瘤前期血管生成及增長，而同時VEGF和Dll4途徑可抑制對VEGF不敏感的臨床前期腫瘤的生長。

4 展望

在目前腫瘤治療方法有限的前提下，徹底研究Notch在腫瘤的發生、發展中的具體機制及其與其他途徑的串話就顯得彌足重要了。但由于Notch有時起抑癌作用，有時起原癌基因的作用，必須分清Notch在特定腫瘤的中作用機制。雖然有關Notch信號通路在腫瘤發病機制中的作用和腫瘤的治療尚有許多問題需要回答，但隨著研究的深入，Notch作為新一類抗腫瘤治療靶點將具有廣闊的應用前景。

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