三氧化二砷與化療交替治療初治急性早幼粒細(xì)胞白血病緩解后的療效觀察

林淑華，黃貴年，郭子文

（中山市人民醫(yī)院 血液內(nèi)科，廣東 中山528400）

急性早幼粒細(xì)胞性白血病是臨床較為常見的一種白血病類型，以往大多使用全反式維甲酸誘導(dǎo)分化治療，全反式維甲酸在治療急性早幼粒細(xì)胞白血病時(shí)，其首次完全緩解率可高達(dá)85%甚至更高，但存著快速耐藥、維甲酸綜合征等缺陷［1］。本研究主要探討三氧化二砷與化療序貫治療，對(duì)初治型急性早幼粒細(xì)胞性白血病的臨床效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2000年1月－2009年1月血液科收治的急性早幼粒細(xì)胞白血病初治緩解后的患者50例，所有患者均經(jīng)臨床表現(xiàn)、血象、骨髓象等生化檢查確診且均為初治后緩解，排除肝腎功能受損者。隨機(jī)將所有患者均分為兩組，其中觀察組：男17例，女8例，年齡21～49歲，平均（33.5±2.9）歲；對(duì)照組：男18 例，女7 例，年齡20～48 歲，平均（34.3±3.0）歲，兩組患者性別、年齡等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

觀察組初治急性早幼粒細(xì)胞白血病用全反式維甲酸誘導(dǎo)分化緩解后使用三氧化二砷與化療交替治療，且三氧化二砷與化療交替治療間歇期仍用全反式維甲酸，其中三氧化二砷使用劑量為10mg／d，以4周為1個(gè)療程，序貫化療，化療方案：MA 方案、TA 方案、HA 方案、EA 方案，在患者誘導(dǎo)緩解后先予化療1個(gè)療程，后予三氧化二砷誘導(dǎo)凋亡，再予化療，后跟三氧化二砷，以此類推，治療6～8個(gè)療程；對(duì)照組在初治急性早幼粒細(xì)胞白血病用全反式維甲酸誘導(dǎo)分化緩解后，單純使用化療，化療方案同上，治療6～8個(gè)療程。對(duì)所有患者均實(shí)施電話與門診相結(jié)合的隨訪方式，確定3年隨訪時(shí)的復(fù)發(fā)例數(shù)、無病生存例數(shù)與存活例數(shù)，并比較兩組所發(fā)生的并發(fā)癥。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS16.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者3年隨訪臨床療效比較

觀察組3年隨訪復(fù)發(fā)例數(shù)顯著少于對(duì)照組（P＜0.05），無病生存例數(shù)和存活例數(shù)顯著多于對(duì)照組（P＜0.05）。

表1 兩組患者3年隨訪臨床療效比較 （n）

2.2 兩組治療期間所發(fā)生的并發(fā)癥比較

兩組治療期間所發(fā)生的消化道反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但觀察組出血和感染患者顯著少于對(duì)照組（P＜0.05）。

表2 兩組治療期間所發(fā)生的并發(fā)癥比較 （n）

3 討論

急性早幼粒細(xì)胞白血病（APL）是一種骨髓中有大量異常早幼粒細(xì)胞積聚并伴有嚴(yán)重出血傾向的白血病類型［2］，以往治療大多使用全反式維甲酸，其雖具有較高的首次完全緩解率，但其易產(chǎn)生耐藥性，早期死亡率和復(fù)發(fā)率高。三氧化二砷是傳統(tǒng)中藥砒石的主要成分［3］，三氧化二砷治療急性早幼粒細(xì)胞性白血病的作用機(jī)制為：誘導(dǎo)急性早幼粒細(xì)胞性白血病細(xì)胞凋亡和分化的靶向治療，三氧化二砷主要作用于PML 基因啟動(dòng)細(xì)胞凋亡程序，抑制血管新生作用，抑制急性早幼粒細(xì)胞性白血病細(xì)胞生長(zhǎng)的細(xì)胞毒性作用，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡過程中抑制氨酸蛋白激酶活性［4］。三氧化二砷的治療機(jī)制完全不同于全反式維甲酸，因此，它對(duì)復(fù)發(fā)或全反式維甲酸治療無效的病例依然有效。并且砷劑治療具有價(jià)格便宜、治療過程中無明顯的毒副反應(yīng)的特點(diǎn)，因此，易被病人接受而利于維持治療的進(jìn)行，對(duì)獲得較佳的遠(yuǎn)期療效可能有重要意義。

三氧化二砷與化療交替鞏固治療既可避免大劑量化療鞏固、長(zhǎng)期維持化療骨髓抑制并發(fā)嚴(yán)重感染等引起的治療相關(guān)死亡，避免機(jī)體正常免疫過度抑制免疫監(jiān)視微量殘留白血病的抗腫瘤免疫功能受損，又可減輕三氧化二砷連續(xù)應(yīng)用產(chǎn)生的慢性蓄積中毒作用，同時(shí)降低因長(zhǎng)期化療繼發(fā)骨髓增生異常綜合征和其他類型急性髓細(xì)胞白血病的可能。初治APL患者緩解后三氧化二砷聯(lián)合化療安全有效，可強(qiáng)化化療療效，復(fù)發(fā)率顯著降低，可能更有利于患者的長(zhǎng)期無病生存，從而達(dá)到治愈的目的。

本研究發(fā)現(xiàn)觀察組3 年隨訪復(fù)發(fā)例數(shù)顯著少于對(duì)照組，無病生存例數(shù)和存活例數(shù)顯著多于對(duì)照組，且觀察組治療期間所發(fā)生的出血1例，為泌尿系統(tǒng)出血，感染2例，僅為肺部感染，其發(fā)生出血和感染的比率均顯著少于對(duì)照組。另有研究稱對(duì)于三氧化二砷治療時(shí)，其主要的不良反應(yīng)是肝功能損害、關(guān)節(jié)疼痛、四肢水腫、口唇干燥等［6－7］。本研究觀察組治療出現(xiàn)的消化道反應(yīng)、出血和感染均控制在6例以內(nèi)，相對(duì)較低，所以我們認(rèn)為三氧化二砷與化療交替鞏固治療急性早幼粒細(xì)胞白血病臨床療效確定，且不良反應(yīng)少，值得臨床推廣。

［1］ GIANNI M，KOKEN MH，CHELBI－ALIX MK，et al.Combined arsenic and retinoic acid treatment enhances differentiation and apoptosis in arsenic－resistant NB4cells［J］.Blood，1998，91（11）：4300－4313.

［2］ 朱熙君，張華滿，李梅君.三氧化二砷注射液治療急性早幼粒細(xì)胞白血病臨床觀察［J］.中國(guó)傷殘醫(yī)學(xué)，2010，18（3）：29－31.

［3］ 侯開娟，牟海霞.三氧化二砷聯(lián)合全反式維甲酸治療APL 的臨床觀察［J］.醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐，2011，24（2）：171－172.

［4］ 季征，冷青.全反式維甲酸聯(lián)合三氧化二砷治療急性早幼粒細(xì)胞白血病臨床觀察［J］.中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2010，5（15）：185－186.

［5］ 楊國(guó)華.全反式維甲酸聯(lián)合三氧化二砷治療初治急性早幼粒細(xì)胞白血病的臨床療效觀察［J］.青海醫(yī)藥雜志，2010，40（11）：10－11.

［6］ LALLEMAND BR，GUILLEMIN MC，JANIN A，et al.Retinoic aicd and arsenic synergize to eradicate leukemina cells in a mouse model of acute promyelocytic leukemina［J］.J Exp Med，1999，189（7）：1043－1052.

［7］ HU J，SHEN ZX，SUN GL，et al.Long－term survival and prognostic study in acute promyelocytic leukemia treated with all－trans－retinoic acid，chemotherapy，and As2O3：an experience of120patients at a single in－stitution［J］.Int J Hematol，1999，70（11）：248－260.