確定新藥最大耐受劑量中的貝葉斯方法及改進

　　摘要：在研究了新藥第I階段臨床試驗最大耐受劑量估計方法的基礎上，闡述了貝葉斯方法在該方面的應用與改進，根據對每次改進的優勢與不足的分析，指出了今后試驗設計改進的方向。
　　關鍵詞：第I階段臨床試驗 最大耐受劑量 貝葉斯方法
　　中圖分類號：O212文獻標識碼：A文章編號：1672-3791（2012）09（c）-0178-02
　　任何一種新藥在得到許可上市之前，都必須經過大量科學、規范的臨床試驗，以證明該藥對某種疾病治療的安全性和有效性。新藥的臨床試驗通常包括三個階段，第I階段臨床試驗主要是研究人對新藥的耐受性，提出初步的、安全有效的給藥方案，以指導下一階段的臨床試驗。試驗中根據預先設計的劑量，從初始安全劑量開始，逐漸加大，一般為6～8個劑量組。試驗對象主要是健康志愿者，也可選擇部分病人，統稱受試者。一般而言，該階段所需受試者為20～80例。
　　本文討論的內容是在給定劑量組的前提下，貝葉斯方法在確定藥物的最大耐受劑量（Maximum Tolerated Dose，以下簡稱MTD）中的應用與改進。
　　1 最早方案設計的提出
　　關于確定MTD的最早的設計方案是Storer[1]在1989年給出的Up-and-Down方法。在該設計中，MTD被定義為導致至少6例的受試者中多于2人出現劑量限制性毒性的劑量水平。
　　具體執行時將選定最低劑量作為試驗起始劑量，每次安排3人進入試驗，并按下面方式進行劑量的增加：評估測試劑量下的受試者，如果沒有出現中毒現象，則增加到下一個劑量；如果出現中毒現象，但中毒人數不超過1人，則在該劑量下重新評估另外3個受試者，若總中毒人數不超過2人，則增加到下一個劑量；……