糖尿病腎病發病機制研究進展

關鍵詞 糖尿病腎病發病機制進展

在發達國家，糖尿病腎病（DN）已成為導致終末期腎病（ESRD）的首位原因。而在我國，DN導致ESRD發生的比例也逐年上升[1]。因此，明確DN的發病機制，防止DN的發生以及延緩DN的發展具有重要意義。研究發現，下列因素參與了DN的發生與發展。

遺傳因素

DN為多基因參與的疾病。研究表明，血管緊張素原（AGT）基因、血管緊張素轉化酶基因（ACE）、醛糖還原酶（AR）基因與DN的發生具有相關性。另外，葡萄糖轉運體—1基因、轉化生長因子β1（TGF—β1）基因、白細胞介素—6（IL—6）基因及載脂蛋白E基因的多態性亦與DN的發生有不同程度的相關性[2]。因此，遺傳因素可能參與了DN的發生與發展。

糖代謝紊亂因素

蛋白質非酶糖基化終末產物（AGEs）：持續高血糖狀態使AGEs產生增多，導致腎小球系膜細胞增生，基底膜增厚，并可促進反應性氧簇（ROS）產生增多，后者通過氧化應激反應，加速DN進展[3]。

多元醇通路活躍：醛糖還原酶（AR）是多元醇代謝途徑的限速酶，與DN有著密切的關系。長期高血糖可激活AR，后者可使葡萄糖轉換為山梨醇和果糖增加，二者積聚可導致細胞內滲透壓增加，細胞腫脹和受損，直接影響腎小球和腎小管功能[4]。

蛋白激酶C（PKC）激活：高血糖使二酯酰甘油生成增加，激活PKC誘導ROS合成增加，從而改變腎小球基底膜結構，導致腎小球毛細血管通透性增加，并可直接刺激系膜細胞和內皮細胞分泌細胞外基質（ECM）增多，并通過上調TGF—β1的表達，進而促進ECM合成增加，還可上調細胞黏附因子的表達，加速腎小球損傷[5]。研究發現，抑制PKC的活性可以延緩或阻止DN的發生、發展[6]。

氧化應激：高血糖誘導ROS產生過多，造成腎組織處于氧化應激狀態，從而促進低密度脂蛋白（LDH）氧化生成氧化低密度脂蛋白（OX—LDL），OX—LDL具有細胞毒性，可加速泡沫細胞的形成并最終導致動脈粥樣硬化的形成。OX—LDL還具有抗原性，可引發免疫反應，導致免疫復合物沉積[7]。DN患者腎間質中OX—LDL受體（LOX21）表達與腎間質損傷程度和蛋白尿水平明顯相關，提示腎間質LOX21表達可能參與DN的進展[8]。

血液動力學改變

高血糖狀態時，血漿滲透壓增高，腎小球濾過率升高。近年研究結果顯示[9]，DN早期高濾過狀態可導致局部腎素—血管緊張素系統激活，引起血管緊張素分泌增加、入球小動脈擴張、出球小動脈相對收縮，從而引起腎小球毛細血管高灌注和囊內壓升高、系膜基質增多、基底膜增厚，導致腎小球局灶性硬化的產生。同時，由于毛細血管內皮細胞損害，正常的腎小球濾過屏障受損，導致蛋白質濾過增加，從而促進DN的發生、發展。

炎性反應

目前，DN也被認為是一種炎癥性疾病[10]。研究發現，DN患者體內急性時相蛋白如C反應蛋白、白細胞介素—6、腫瘤壞死因子（TRF）—α、單核細胞趨化蛋白（MCP）—1等的表達均高于正常對照組，且這些炎性蛋白水平隨著蛋白尿的增加而增加[11]。

足細胞的參與

足細胞形態結構及相關分子量表達的改變，可導致腎小球濾過屏障的結構和功能的異常，促使蛋白尿形成和（或）腎小球硬化的發生。目前認為，代謝因素和血液動力學因素是DN足細胞損傷的始動因素，高血糖、AGEs、血管緊張素Ⅱ和血管內皮生長因子都可以引起足細胞內信號轉導發生改變，進而導致細胞內炎性反應因子（MCP—1、TNF—α）及AGEs的產生增加，造成足細胞結構及相關蛋白表達異常，形成蛋白尿[12]。蛋白尿的出現又進一步加重足細胞損傷，由此形成的惡性循環最終導致腎小球硬化的發生。

microRNA

microRNA能識別體內特定mRNA，并在轉錄及轉錄后水平調控基因的表達。Zhang等研究發現[13]，在DN大鼠中microRNA—21的過量表達可以抑制系膜細胞的增殖，減少24小時尿蛋白，延緩DN的發展。

緩激肽

最近研究發現，緩激肽參與了血管緊張素轉化酶Ⅰ（ACEI）及血管緊張素受體（ARB）對腎臟的調節作用，腎組織中緩激肽—2受體的激活可以保護腎臟，延緩DN發展。敲除緩激肽—2受體基因的糖尿病大鼠在6個月后可出現嚴重的腎小球硬化[14]，但是其作用的具體信號轉導機制還有待于進一步闡明。

綜上所述，DN是糖尿病的嚴重并發癥之一，其發病是多種因素長期、綜合作用的結果。雖然目前已經取得了一些研究成果，但是仍缺乏系統性，具體機制還有待進一步研究。因此，探討DN的發病機制，從而更好、更有效地控制DN的發病及進展，具有深遠而重大的意義。

參考文獻

1陳志宏.糖尿病腎病發病機制研究進展[J].承德醫學院學報，2010，27（2）：184.

2余敏.糖尿病腎病相關基因研究進展[J].中國藥理學通報，2008，24（11）：19.

3舒毅，鐘歷勇.氧化應激與糖尿病[J].東南大學學報，2005，24（1）：64.

4蔣偉，劉麗秋.糖尿病腎病發病機制研究進展[J].山東醫藥，2008，48（10）：107.

5Geraides P.Activation of protein kinase C isofoms and its impact on diabeticom plication[J].Circ res，2010，30（4）：1319.

6Ochi S，Harigai M，Mizoguchi F，et al.Leflunom ide—related acute inter—stitial pneumonia in two patients with rheumatoid arthritis：autopsy findings with a mosaic patem of acute and organizing difuse alveolar damage[J].Mod Rheumatol，2006，16（5）：316.

7Lee HS，Song CY.OXidized iow—density liporote in and OXidative stress in the development of glomerule sclerosis[J].Am j Nephrol，2009，29：62.

8Yam amoto N，Toyoda M，Abc M，et al.Lectin—like OXidized LDL receptor21（LOX21）expression in the tubulointerstitial area likely plays an important role in human diabetic nephropathy[J].Intern Med，2009，48：189.