合成阿洛西林的工藝優選

摘要 目的：研究和優化阿洛西林的合成工藝。方法：通過氨芐三水酸和1—氯甲酰基—2—咪唑烷酮進行縮合反應得到阿洛西林。實驗研究了反應物摩爾配比、反應溫度、溶液pH值等對阿洛西林收率的影響，得出了優化工藝條件。結果：收率達91.8%，產品經高壓液相分析，純度達92.0%。結論：在此優化條件下制備的阿洛西林收率高，質量好，易于實現工業化。

關鍵詞 阿洛西林合成氨芐三水酸1—氯甲酰基—2—咪唑烷酮縮合反應

阿洛西林，又名苯咪唑青霉素，化學名為6—[（R）—2—（2—氧代—1—咪唑烷甲酰氨基）—2—苯乙酰氨基]青霉烷酸。由英國首創，在聯邦德國最先面世，20世紀80年代以來，先后在英國、美國、日本、意大利等獲得臨床應用。本品是半合成酰脲基芐青霉素，抗菌譜廣，對革蘭氏陽性菌和陰性菌都有良好的抗菌作用，對綠膿桿菌有高度活性，其抗假單胞菌的作用比美洛西林、替卡西林強4倍，比羧芐青霉素強8倍，與氨基糖苷類抗生素對腸球菌、腸桿菌及綠膿桿菌有協同作用[1]。

阿洛西林在結構上可看做是氨芐三水酸的衍生物，其合成主要采用氨芐三水酸與1—氯甲酰基—2—咪唑烷酮（以下簡稱固體酰氯）進行縮合反應得到[2，3]。合成路線見圖1。

該合成路線流程短，反應條件容易控制，收率較高，溶劑回收方便。通過對該方法進行詳細研究，考察反應物摩爾比、反應溫度、溶液pH值等對產品收率的影響，得出了優化工藝條件，產品純度達92.0%，收率達91.8%，為工業化生產提供依據。材料與方法

實驗儀器：實旋光儀為WZZ—2數字式自動旋光儀，液相色譜儀為島津LC—20A型。固體酰氯由浙江利民化工有限公司生產，氨芐西林三水酸由珠海聯邦制藥股份有限公司生產。鹽酸為試劑級，其他原料規格均為工業級。

實驗方法：向干燥的反應瓶中加入二氯甲烷（160ml）、異丙醇（40ml）和氨芐三水酸（20g，0.0496mol），啟動攪拌，降溫到5℃左右，開始緩慢滴加三乙胺（約8g），控制pH值在8.5～9.0之間，加畢保持0℃反應約40分鐘，然后在低溫條件下分批加入一定量的固體酰氯進行縮合反應，縮合過程中用三乙胺調節pH值在6.5～7.0之間。反應1小時后，在縮合液中加入300ml純化水，攪拌10分鐘，溶液倒入分液漏斗中靜置20分鐘，分層，水層經薄膜過濾器過濾后，加入200ml異丙醇，用2%鹽酸調pH至1.5～2.0，降溫至5℃攪拌1小時，析出結晶。用純化水洗滌，50℃真空干燥3～4小時，得到阿洛西林酸的白色晶體。平均收率91.8%（以氨芐三水酸計），比旋度+184°左右。

結果

原料配比對縮合反應收率的影響：固定氨芐三水酸的用量為20g，改變固體酰氯的用量，進行反應，考察不同的原料配比對阿洛西林酸收率的影響。數據表明，原料配比對目標產物的收率影響不大，而且當配比達到一定值以后，收率幾乎沒什么變化，增加固體酰氯用量對反應已無益，從經濟角度考慮，選取固體酰氯用量10.5g（0.0707mol），與氨芐三水酸的摩爾比為1.43：1。見表1。

反應溫度對縮合反應收率的影響：固體酰氯與氨芐三水酸的摩爾比為1.43：1，改變縮合反應溫度，考察不同的溫度對阿洛西林酸收率的影響。結果表明，收率隨著反應溫度的上升而上升，在5℃時達到最大值，超過5℃后，隨著溫度的上升，收率反而開始下降。導致這種現象的原因是隨著溫度的升高，副反應也隨之增加。因此反應溫度控制在0～5℃。見表2。

溶液pH值對縮合反應收率的影響：阿洛西林是一種很不穩定的化學藥物，在強酸或弱堿條件下很容易降解，在弱酸性條件下相對較穩定。縮合反應過程中要生成強酸性物質氯化氫，為此需加入縛酸劑三乙胺進行中和，一則使反應平衡向正反應方向進行，二則可以調節反應體系的酸堿度，避免目標產物的降解。據文獻資料[4]顯示，阿洛西林水溶液在35℃、pH 5.5的條件下，50小時的降解量不超過10%；在pH 7.5，0～5℃條件下2小時的降解量不超過5%。為此，選取固體酰氯與氨芐三水酸的摩爾比為1.43：1，反應溫度控制在0～5℃，將溶液pH值設定在5.0～7.5，考察溶液pH值對縮合反應收率的影響。結果表明，pH值偏低、溶液酸性較強時，體系內生成的酸性物質不能被吸收，不利于反應向正方向進行，從而產物收率偏低；pH值升高，收率上升，在6.5～7.5時，收率平穩，考慮三乙胺用量的經濟合理性，確定pH值控制在6.5～7.0。見表3。