自體造血干細(xì)胞移植治療惡性血液病療效分析

摘要 目的：探討自體造血干細(xì)胞移植（AHSCT）治療惡性血液病的療效。方法：用AHSCT治療惡性血液病患者8例。預(yù)處理方案：急性髓細(xì)胞白血病（AML）采用改良的BUCY方案、非霍奇金淋巴瘤（NHL）采用BEAM方案、多發(fā)性骨髓瘤（MM）采用Mel方案。結(jié)果：所有患者移植后均重建造血，無移植相關(guān)死亡，5例患者均無病存活，最長達(dá)6年以上，療效仍在繼續(xù)觀察隨訪中，3例患者移植后6個(gè)月內(nèi)死于疾病復(fù)發(fā)。結(jié)論：自體造血干細(xì)胞移植可明顯提高完全緩解（CR）腫瘤患者的治愈率，對于復(fù)發(fā)或難治，可以提高完全緩解率，延長生存期，提高生活質(zhì)量。

關(guān)鍵詞 造血干細(xì)胞移植自體白血病

資料與方法

2005年5月～2011年8月用AHSCT治療惡性血液病患者8例，男6例，女2例，年齡21～55歲，其中NHL 5例，AML 2例，MM 1例。

造血干細(xì)胞動員、采集及保存：8例患者經(jīng)化療及聯(lián)合重組粒細(xì)胞集落刺激因子（rhG—CSF）動員后采集自體外周血干細(xì)胞（APBSC）。化療結(jié)束后48～72小時(shí)使用rhG—CSF 300μg/日，皮下注射，用至干細(xì)胞采集結(jié)束。當(dāng)外周血CD34+細(xì)胞>0.01時(shí)，使用MCS+LN9000—220E細(xì)胞分離機(jī)采集外周血干細(xì)胞2～3次，循環(huán)血量視采集量而定，采集到單個(gè)核細(xì)胞（MNC）（3.9～9.6）×108/kg，CD34+細(xì)胞（5.07～12.48）×106/kg。采集的干細(xì)胞懸液與細(xì)保護(hù)液等體積混合，置—80℃冰箱保存，移植時(shí)在37℃水浴中解凍后回輸?；剌斍安杉耐庵苎狹NC檢測活細(xì)胞回收率，并計(jì)算回輸?shù)腗NC細(xì)胞數(shù)和CD34+細(xì)胞數(shù)。

預(yù)處理方案：2例AML采用改良的BUCY方案：移植前9天卡莫司汀300mg/m2靜滴、羥基脲40mg/（kg·次）口服每12小時(shí)，1天；移植前8天阿糖胞苷2g/m2靜滴；移植前7天馬利蘭0.8mg/（kg·6小時(shí)），連續(xù)3天；移植前4天環(huán)磷酰胺1.8g/m2靜滴，連續(xù)2天。5例NHL患者采用BEAM方案：移植前第6天卡莫司汀300mg/m2靜滴；移植前第5天起依托泊苷每天400mg/m2靜滴，連續(xù)4天；移植前第5天起阿糖胞苷每天1.5g/m2靜滴，連續(xù)4天；移植前1天馬法蘭140mg/m2口服或靜滴。1例MM患者采用萬珂+大劑量馬法蘭方案：移植前3天萬珂1.3mg/m2；移植前2天馬法蘭200mg/m2。

支持治療及并發(fā)癥的防治：所有患者清除口腔、耳鼻道、咽、肛周及呼吸道等感染灶并以1：2000的洗必泰藥浴后進(jìn)入無菌層流病房，全環(huán)境保護(hù)治療。常規(guī)鎖骨下靜脈置管或經(jīng)外周中央靜脈置管（PICC）給予胃腸外營養(yǎng)，予以抗生素清潔腸管，常規(guī)應(yīng)用廣譜抗生素、氟康唑/伏立康唑、無環(huán)鳥苷預(yù)防感染，預(yù)處理前6小時(shí)開始水化、堿化尿液，尿量3000ml/日以上，尿pH值6.8～7.2，使用前列腺素E1預(yù)防肝靜脈閉塞?。╒OD），使用美司鈉注射液預(yù)防出血性膀胱炎（HC）。移植期間注意監(jiān)測肝腎功能，水、電解質(zhì)平衡，為促進(jìn)移植后造血重建，于PBSC回輸24小時(shí)后開始應(yīng)用rhG—CSF 5～10μg/（kg·日）至植活，平均用12.75天，維持Hb>70g/L，血小板>20×109/L，血制品均經(jīng)照射及濾器應(yīng)用后輸注給患者。

移植后治療：AML患者移植后每隔3～4個(gè)月給予化療及免疫治療并復(fù)查血常規(guī)、骨髓常規(guī)；NHL、MM患者移植后每隔3個(gè)月給予胸腺肽、干擾素或白介素—2作免疫治療。

移植后療效判定：所有患者均長期隨訪，末次隨訪日期2011年9月31日，療效按文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)判定[1]，應(yīng)用SPSS進(jìn)行Kaplan—Meier生存曲線分析。

結(jié)果

造血重建：所有患者均成功獲得重建造血，白細(xì)胞回復(fù)至>1.0×109/L時(shí)間7～20天，中性粒細(xì)胞>0.5×109/L時(shí)間7～20天。不輸注血小板，血小板>20×109/L時(shí)間10～35天。

并發(fā)癥：發(fā)生發(fā)熱4例，多數(shù)無明確感染灶，口腔潰瘍2例，腸道感染3例，皮膚黏膜出血7例，電解質(zhì)紊亂5例，上述移植相關(guān)并發(fā)癥經(jīng)治療后均治愈，未出現(xiàn)出血性膀胱炎、間質(zhì)性肺炎及肝靜脈閉塞病。無移植相關(guān)死亡。

療效：所有患者移植后貧血及發(fā)熱等癥狀完全消失、生活自理。隨訪6～75個(gè)月（截止2011年8月），3例患者移植后6個(gè)月內(nèi)死于疾病復(fù)發(fā)，其余5例患者均無病存活，最長達(dá)6年以上，療效仍在繼續(xù)觀察隨訪中。

討論

造血干細(xì)胞移植是治療惡性血液病的重要方法之一，尤其是HLA相合同胞供者的異基因造血干細(xì)胞移植（allo—HSCT）是高危惡性血液病的首選治療方法。然而由于供體的缺乏及昂貴的費(fèi)用，限制了該治療措施的應(yīng)用。而AHSCT作為allo—HSCT一種有效的、可解決供體缺乏困難的手段，越來越廣泛地應(yīng)用在惡性血液病的治療中，并取得了肯定的療效。具有移植相關(guān)死亡率低、遠(yuǎn)期并發(fā)癥少、總體費(fèi)用低、移植技術(shù)成熟、基層醫(yī)院便于實(shí)施的優(yōu)點(diǎn)，但移植后復(fù)發(fā)率高仍是最嚴(yán)重的缺陷[2]。

8例AHSCT患者均順利重建造血，未出現(xiàn)出血性膀胱炎、肝靜脈閉塞病、間質(zhì)性肺炎等嚴(yán)重并發(fā)癥，無移植相關(guān)死亡。本研究中CR1患者目前均獲無病生存，復(fù)發(fā)患者為CR2及復(fù)發(fā)難治患者，復(fù)發(fā)的主要原因是預(yù)處理后體內(nèi)仍殘留的腫瘤細(xì)胞及回輸?shù)淖泽w造血干細(xì)胞存在腫瘤細(xì)胞的污染。移植前的疾病狀態(tài)與移植療效密切相關(guān)，所以移植前盡量使患者處于完全緩解狀態(tài)，移植前的預(yù)處理方案和強(qiáng)度顯得尤為重要。

如何進(jìn)一步提高AHSCT的長期生存率、降低復(fù)發(fā)率成為目前關(guān)注的焦點(diǎn)。在第1次AHSCT后疾病未復(fù)發(fā)的情況下有計(jì)劃地進(jìn)行2次AHSCT，以及以AHSCT為中心的序貫治療可提高AHSCT對惡性血液病的療效[3]。對于2次移植，值得進(jìn)一步研究和探討。