非甾體抗炎藥物在骨性關節炎中的應用

摘 要 骨性關節炎是老年人中常見、多發的慢性進行性骨關節疾病，主要臨床表現為緩慢發展的可使活動受限的關節疼痛、僵硬和腫脹，嚴重的能導致關節功能障礙。非甾體抗炎藥物是目前治療骨性關節炎等關節炎性疾病的最常用藥物，作用機制為抑制環氧化酶活性、阻斷該酶催化花生四烯酸轉化為炎性物質前列腺素，從而發揮止痛、消炎作用。非甾體抗炎藥物分為非選擇性環氧化酶抑制劑和選擇性環氧化酶-2抑制劑兩類，應用廣泛，但也存在多種不良反應，故選擇用藥時要嚴格掌握適應證，合理用藥。

關鍵詞 非甾體抗炎藥物 骨性關節炎 環氧化酶

中圖分類號：R971.1 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533(2012)15-0005-04

The use of non-steroidal anti-inflammatory drugs in osteoarthritis

DONG Yu， LI Yun-xia， CHEN Shi-yi

（Sports Medicine Center， Department of Sports Medicine and Arthroscopy Surgery

of Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

Abstract Osteoarthritis (OA) is a kind of common and chronic progressing arthritis disease for the elderly. Its main clinical manifestation is progressing chronic arthralgia， rigidity， tumid accompanied with movement restriction， which lead to dysfunction of the knee joint if the condition is serious. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) is one of the most applied drugs for osteoarthritis and other arthritis diseases， whose mechanism is to inhibit cyclooxygenase activity and block this enzyme to catalyze arachidonic acid to prostaglandin so as to inhibit the inflammatory substance prostaglandin and play the analgesic and anti-inflammatory functions. NSAID is classified into two categories: non-selective cyclooxygenase inhibitor and selective cyclooxygenase-2 inhibitor， which are widely applied， but have a variety of adverse reactions. When choosing a drug for OA， we must strictly control its indications and rationally use it.

Key Words non-steroidal anti-inflammatory drugs; osteoarthritis; cyclooxygenase

骨性關節炎（osteoarthritis， OA）又稱退行性關節炎、退行性骨關節病等，是一種以關節軟骨生化代謝異常、進行性變性和消失以及關節邊緣和軟骨下骨質產生反應性變化、使得軟骨組織產生變化和關節囊纖維增生、最終導致關節疼痛和功能喪失為病理特點的臨床綜合征。OA可發生于各個關節，以在老年人中最為常見，男、女均可發病。隨著我國社會人口老齡化進程的加快，OA的發病率正逐年增高。因此，如何有效地延緩OA進展、改善患者的臨床癥狀并提高他們的生活質量也越來越受到人們的重視。在臨床實踐中，非甾體抗炎藥物（non-steroidal anti-inflammatory drugs， NSAID）常用于OA的治療。

1 OA的病因及病理表現

OA的病因目前尚未完全明了，多認為與年齡、損傷、過度負重、肥胖、遺傳、環境和生物力學的改變等有關。按美國風濕病協會分類，OA分為原發性和繼發性兩種。原發性OA亦稱特發性OA，確切病因不明，可能與年齡、性別、職業、種族和體型等因素有關；繼發性OA多繼發于關節畸形、關節損傷、關節炎或其他關節疾病。目前認為，OA是因各種原因引起關節軟骨纖維化、損傷、潰瘍和缺失而導致的全關節疾病，包括軟骨退變或缺失、軟骨下骨硬化或囊性變、關節邊緣骨贅形成、滑膜增生、關節囊攣縮、韌帶變性或攣縮等[1]。

2 NSAID的作用機制及分類

NSAID是目前臨床治療OA的常用藥物，作用機制為抑制環氧化酶（COX）活性，阻斷該酶催化花生四烯酸轉化為前列腺素，從而抑制體內炎性物質前列腺素的合成，最終發揮止痛、消炎作用。

COX主要分為COX-1和COX-2兩種同功酶。COX-1存在于大多數正常組織中，被認為是一種管家酶，通過產生的前列腺素和血栓素A2參與機體正常生理過程并發揮保護功能如維持胃腸黏膜的完整性、調節血小板功能和腎血流量等。COX-2多存在于腎臟、腦組織、骨和生殖器官中，在受到損傷和存在炎性反應的組織中大量增加，被認為是一種誘導型酶，即可因各種損傷性化學、物理和生物因子誘導而產生，進而催化前列腺素合成、參與炎性反應。

依據對COX-1和COX-2的選擇性不同，NSAID可進一步分為選擇性COX-1抑制劑、非選擇性COX抑制劑、選擇性COX-2抑制劑和特異性COX-2抑制劑4類。臨床上用于治療OA的主要為非選擇性COX抑制劑和選擇性COX-2抑制劑。

非選擇性COX抑制劑有雙氯芬酸（diclofenac）、美洛昔康（meloxicam）等。此類藥物對兩種亞型的COX均有抑制作用，主要作用來自于對COX-2的抑制，但同時抑制COX-1卻提高了其消化道潰瘍和出血的風險。

選擇性COX-2抑制劑有塞來昔布（celecoxib）等。此類藥物通過高選擇性地抑制COX-2產生止痛、消炎作用，能明顯減少因COX-1阻斷而引起的胃腸道不良反應及腎毒性。不過，由于COX-2在血管系統和腎臟中有表達，故引起心血管事件的風險也相應提高了。

3 NSAID的主要不良反應

雖然NSAID因療效顯著、價格低廉而廣泛應用于臨床，可減輕OA患者的痛苦，但也存在一些不良反應。

3.1 胃腸道不良反應

NSAID最常見的不良反應是胃腸道損害，包括上腹痛、上腹部燒灼感、上腹部不適、腹脹、惡心和嘔吐等消化系統不良反應以及如胃十二指腸潰瘍、穿孔、梗阻和出血等嚴重并發癥[2]。此外，隨著研究的深入，越來越多的報道顯示，NSAID不僅可引起胃十二指腸損害，且還會引起小腸和大腸損害。NSAID所致小腸損害包括潰瘍、穿孔、狹窄和NSAID腸病，其中NSAID腸病主要表現為腸道失血、蛋白丟失和回腸吸收功能障礙。NSAID所致大腸損害主要表現為非特異性的結腸炎、潰瘍、穿孔和狹窄，亦可使原有結腸病變加重。

據美國FDA統計，服用NSAID 3個月患者的上消化道出血和穿孔發生率為1%～2%，服用1年患者的發生率達2%～5%[3]。

NSAID的胃腸道不良反應的發生主要有兩種機制：①口服后對胃黏膜造成的直接損傷。NSAID本身為弱酸性物質，在胃腔內低pH環境中呈非離子狀態，易穿透親脂性的胃黏膜表面而進入中性環境的胃黏膜細胞。由于細胞內pH較高，弱酸性的藥物分子解離成離子，但離子狀態的藥物不易跨越細胞膜，故會在黏膜細胞內集聚高濃度的藥物，使胃黏膜受損。②NSAID減少了前列腺素的合成。NSAID通過抑制COX活性干擾花生四烯酸的代謝、進而阻斷前列腺素的合成，而前列腺素具有多種生理功能，包括抑制胃酸分泌和H+離子逆向彌散、增加胃黏液和碳酸氫鈉的分泌、維護胃黏膜完整和良好的血流狀態等。前列腺素還能穩定溶酶體膜、減少溶酶體釋放、保持內皮細胞的完整性。服用NSAID可能抑制胃黏液分泌、減少黏液層厚度、降低黏液黏滯度、增加H+離子對黏膜的滲透力以及抑制黏膜分泌碳酸氫鹽并減少黏膜表面的疏水性，從而導致消化道黏膜損害。

許多研究顯示，高齡、消化性潰瘍病史、同時服用糖皮質激素或抗凝藥、合用兩種以上NSAID、大劑量或長療程使用NSAID以及服用非選擇性的NSAID均能增加胃腸道損害的風險[4]。高齡是NSAID相關胃腸道損害的獨立危險因素，原因可能為老年人血漿白蛋白濃度降低、肝酶活性下降、腎功能減退所致藥物清除率降低，導致NSAID的血漿半衰期延長而增加對胃腸道的損害。因為OA患者多為老年人，可能患有多種疾病、需要服用多種藥物，所以此類風險相應增加。

3.2 心血管系統不良反應

目前對服用NSAID可增加心血管事件的研究多集中于選擇性COX-2抑制劑。

3.2.1 血栓性不良事件

NSAID可使患者發生血栓性不良事件，如心肌梗死、不穩定心絞痛、心臟血栓和猝死等。研究顯示，大多數非選擇性的NSAID（不包括小劑量阿司匹林）能同時抑制COX-1和COX-2，保持促血栓和抗血栓兩種作用的平衡。而選擇性COX-2抑制劑抑制前列腺素合成、但不抑制血栓素的合成，故會導致凝血機制中促血栓和抗血栓作用的失衡，使平衡向促血栓傾斜，進而增加心血管系統血栓事件發生的風險。

3.2.2 充血性心力衰竭

研究顯示，NSAID可在一些患者中引起心力衰竭等癥狀，特別是在那些有心血管病史或左心室功能受損的患者中更容易引起此病。

Solomon等[5]的研究比較了服用羅非昔布（rofecoxib）或塞來昔布和非選擇性NSAID患者的充血性心力衰竭發病率，發現服用羅非昔布者的發病率較服用非選擇性NSAID者和服用塞來昔布者均顯著更高。有研究認為，因為羅非昔布和塞來昔布會降低腎髓質血流和腎小球濾過率，導致水鈉潴留、提高患者的充血性心力衰竭發病率，所以這兩個藥物應避免用于有充血性心力衰竭風險的患者。

3.2.3 冠心病

研究顯示，NSAID、尤其是選擇性COX-2抑制劑有引起冠心病的風險。選擇性COX-2抑制劑對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病具有雙重作用。選擇性COX-2抑制劑抑制COX-2、即抑制前列腺素I2的產生，但對COX-1不抑制或抑制程度較輕，對血栓素A2的影響也較小，從而使前列腺素I2和血栓素A2的平衡失衡，由此促進血栓形成和血管收縮，最終導致心血管事件發生率增高。Egan等[6]的研究發現，選擇性COX-2抑制劑抑制了前列腺素I2的產生，而前列腺素I2有抑制氧自由基、抑制血小板活化的作用，故可增加絕經后婦女的心血管風險。此外，選擇性COX-2抑制劑也可能引起血小板功能失調，進而增加心血管風險[7]。

3.2.4 高血壓

選擇性COX-2抑制劑升高血壓的機制為：①減少了前列腺素的分泌，而前列腺素具有松弛血管、降低血管緊張素Ⅱ升壓的作用；②腎臟COX-2主要分布于髓質間質細胞和致密斑，而COX-2抑制劑能減少腎髓質血流、減少尿鈉排泄、增加水鈉潴留[8]。Grover等[9]評價了OA患者服用選擇性COX-2抑制劑后的高血壓發生率，發現高血壓發病率增加，從而也增加了心血管事件的發生率。

3.3 腎臟不良反應

NSAID引起嚴重腎損害的主要表現包括水鈉潴留或水腫、高鉀血癥、腎病綜合征、腎功能不全、低鈉血癥、腎乳頭壞死和急性間質性腎炎，嚴重的可發生腎功能衰竭[10]。NSAID的腎臟不良反應機制主要與其抑制前列腺素合成、使得腎臟灌注和腎小球濾過率下降有關。COX-2對腎臟正常發育起著重要作用，并有調節水和電解質平衡及保護腎小球功能的作用。但無論是非選擇性NSAID、還是選擇性NSAID都抑制COX-2，導致對腎的保護作用降低，從而引起不良反應。

3.4 肝臟不良反應

NSAID引起的肝臟不良反應多為一過性的肝功能異常，但在高齡、腎功能受損或長期大劑量使用者中會提高肝損害的可能。多數NSAID導致肝損害的機制為特異體質反應、藥物引起的超敏反應或個體對藥物的代謝異常，特點是發生率低、與劑量無關和發生不可預測，潛伏期較長（數周至數月）；少數NSAID導致肝損害的機制為直接毒性或間接毒性，特點是發生率高、與劑量有關和發生可以預測，潛伏期較短（數天或數周）[11]。

3.5 中樞神經系統不良反應

NSAID引起的中樞神經系統癥狀包括嗜睡、精神恍惚、頭痛、頭暈、耳鳴和視力減退等。

4 藥物的選擇

因為OA發病人群有其特殊性，所以正確、合理地選擇NSAID對治療疾病、減少不良反應有重要意義。在使用NSAID的過程中要嚴格掌握適應證，避免濫用、超適應證使用、長期使用和超劑量使用等，高齡患者、正在使用抗凝血藥物和皮質激素的患者應慎用或避免使用NSAID。對有消化道潰瘍、胃腸道疾病（如潰瘍性結膜炎、Crohn病等)病史的患者，可以選用選擇性COX-2抑制劑或非選擇性NSAID加用抑酸藥物或胃黏膜保護藥治療。對有心血管或血液系統疾病、但又必須使用NSAID的患者，可以選用非選擇性NSAID治療而盡量不選用選擇性COX-2抑制劑治療。有肝、腎功能顯著損害者應盡量避免使用NSAID[12-14]。

NSAID在OA治療方面起著重要作用，能夠緩解患者的疼痛、提高他們的生活質量。但在臨床應用中，NSAID的療效與不良反應就像一把“雙刃劍”。因此，詳細地了解患者的病情、客觀地分析與評價NSAID的風險與益處并結合患者的個體需求來指導合理用藥就成了使用NSAID治療OA的關鍵。

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（收稿日期：2011-11-18）