透明質(zhì)酸在運動醫(yī)學中的應(yīng)用

摘 要 透明質(zhì)酸（hyaluronic acid， HA）是一種獨特的線性黏多糖，廣泛分布于人體各組織的細胞外基質(zhì)中，具有很強的親水性和高度的黏彈性。HA是關(guān)節(jié)滑液的主要成分，由滑膜細胞、成纖維細胞和軟骨細胞分泌，在保護關(guān)節(jié)軟骨中起著重要作用。目前，HA已廣泛應(yīng)用于運動醫(yī)學領(lǐng)域、特別是骨關(guān)節(jié)炎治療，同時也被用于關(guān)節(jié)扭傷、凍結(jié)肩和肩袖損傷等疾病治療。本文就HA的理化特性及其在運動醫(yī)學中的應(yīng)用情況作一綜述。

關(guān)鍵詞 透明質(zhì)酸 運動醫(yī)學 骨關(guān)節(jié)炎 凍結(jié)肩 肩袖損傷

中圖分類號：R977.6; R982 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533(2012)15-0012-05

Application of hyaluronic acid in sports medicine

SHANG Xi-liang?， CHEN Shi-yi， LI Yun-xia??

（Huashan Hospital affiliated to Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Hyaluronic acid (HA) is a unique linear mucopolysaccharide which is distributed widely in the extracellular matrix of human tissues and has strong hydrophilicity and high viscoelasticity. HA is the major chemical component of synovial fluid， secreted by synovial cells， fibroblasts and chondrocytes， which play its essential role for protecting the articular cartilage. Currently， HA has been widely used in sports medicine， especially in the treatment of osteoarthritis. In addition， the efficacy of HA has been recently demonstrated in the treatment of joint sprains， frozen shoulder， rotator cuff lesion， etc. Aim of the present paper is to summarize the physicochemical properties of HA and its applications in sports medicine.

KEY WORDS hyaluronic acid; sports medicine; osteoarthritis; frozen shoulder; rotator cuff lesion

關(guān)節(jié)滑液是維持關(guān)節(jié)功能的基本物質(zhì)。當關(guān)節(jié)處于慢運動（如正常行走）狀態(tài)時，它主要起著潤滑劑的作用，以減少組織間的摩擦；當關(guān)節(jié)處于快運動（如跑步）狀態(tài)時，它主要起著彈性減震器的作用，以緩沖應(yīng)力對關(guān)節(jié)的撞擊、保護軟骨。關(guān)節(jié)滑液還具有向關(guān)節(jié)軟骨提供營養(yǎng)和傳遞細胞信號的作用。透明質(zhì)酸（hyaluronic acid， HA）是關(guān)節(jié)滑液的主要成分，由滑膜細胞、成纖維細胞和軟骨細胞分泌，具有調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)表達、協(xié)助水和電解質(zhì)擴散和轉(zhuǎn)運以及促進傷口愈合等多種生理功能，在保護關(guān)節(jié)軟骨方面起著重要作用[1]。目前，HA已廣泛應(yīng)用于臨床醫(yī)學、組織工程和生物材料等領(lǐng)域。本文就HA的理化特性、作用機理及其在運動醫(yī)學中的應(yīng)用情況等作一綜述。

1 理化特性

HA是一種獨特的線性黏多糖，由N-乙酞葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸交聯(lián)而成，廣泛分布于人體各組織的細胞外基質(zhì)（如玻璃體、關(guān)節(jié)滑液和軟骨等）中，具有很強的親水性和高度的黏彈性。HA可分為內(nèi)源性和外源性兩類：內(nèi)源性HA由人體分泌，分子量約為（4～10）×106 Da，在關(guān)節(jié)滑液中的濃度約為3.5 g/L；外源性HA即外來補充的HA，包括低分子量［（0.5～1.5）×106 Da］和高分子量［（6～7）×106 Da］HA。當內(nèi)源性HA生成和代謝異常、導致組織和器官功能障礙時，可補充外源性HA。不同分子量的HA在關(guān)節(jié)腔內(nèi)的半衰期不同，一般隨分子量增高而半衰期延長，但大多數(shù)HA注射液的半衰期不超過1 d。注入關(guān)節(jié)腔內(nèi)的HA 2 h內(nèi)即可滲入滑膜、韌帶和相鄰肌肉中，6 h內(nèi)可進入軟骨，72 h后在關(guān)節(jié)腔內(nèi)的殘留量僅為給藥量的10%。

2 治療骨關(guān)節(jié)疾病的作用機制

目前，HA已廣泛應(yīng)用于骨關(guān)節(jié)疾病、特別是骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis， OA）治療，作用機制主要包括3個方面：①覆蓋、潤滑和緩沖應(yīng)力。關(guān)節(jié)滑液中的HA具有高度的黏彈性，可對關(guān)節(jié)軟骨起到減震和潤滑等保護作用。此外，HA對細菌、毒素和免疫復合物等具有屏障作用，可保護軟骨免受酶、化學物質(zhì)和毒素等的影響。Yasuda等[2]研究發(fā)現(xiàn)，OA患者關(guān)節(jié)內(nèi)致炎細胞因子和基質(zhì)退化產(chǎn)物的增加會誘導分解代謝酶（如膠原酶、變性酶）的生成、導致關(guān)節(jié)軟骨退變，而HA可抑制分解代謝酶對軟骨的降解，從而達到保護軟骨的作用。②減輕炎癥反應(yīng)。HA與HA受體CD44和CD168結(jié)合后能減少炎性細胞的數(shù)量以及白介素-1（IL-1）、前列腺素E2（PGE2）和基質(zhì)金屬蛋白酶的合成和釋放，從而達到抗炎的作用[3]。③通過促進內(nèi)源性高分子量HA的合成而改善病理性關(guān)節(jié)滑液的性狀，達到持續(xù)緩解癥狀、延緩骨關(guān)節(jié)炎進展的作用[4]。HA還能通過促進多糖和膠原的合成而促進軟骨再生。由于HA半衰期較短，故推測注射外源性HA后OA癥狀持續(xù)改善可能與其促進了內(nèi)源性HA的合成有關(guān)[4]。

3 在運動醫(yī)學中的應(yīng)用

3.1 OA

OA是中、老年人的常見病、多發(fā)病，是導致關(guān)節(jié)功能障礙及疼痛的主要原因之一。非甾體抗炎藥（NSAID）、選擇性環(huán)氧化酶-2（COX-2）抑制劑和糖皮質(zhì)激素等雖能暫時緩解疼痛、改善關(guān)節(jié)功能，但均不能延緩OA的進展或逆轉(zhuǎn)關(guān)節(jié)損害，長期用藥還會導致不良反應(yīng)增加。目前，臨床上已廣泛采用HA關(guān)節(jié)腔注射治療OA，尤其是當患者采用功能鍛煉、理療、減輕體重、應(yīng)用矯形器和上述止痛藥等綜合治療效果不佳時或存在藥物禁忌、或不能耐受藥物的不良反應(yīng)時最為適用。

3.1.1 膝關(guān)節(jié)OA

HA已被美國FDA批準用于治療膝關(guān)節(jié)OA[5]。英國皇家醫(yī)師學院通過對40項隨機、對照臨床試驗（5 227名患者）進行系統(tǒng)分析后發(fā)現(xiàn)，與對照組（關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射安慰劑）相比，膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA可明顯緩解患者的疼痛癥狀并改善關(guān)節(jié)功能[6，7]，且低分子量和高分子量HA的治療效果沒有明顯差異[8，9]。Bannuru等[10]通過對7項隨機、對照臨床試驗（606名患者）進行Meta分析以比較關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA和糖皮質(zhì)激素治療膝關(guān)節(jié)OA的療效后發(fā)現(xiàn)，1～4周內(nèi)糖皮質(zhì)激素控制疼痛癥狀的效果較好、4周時兩藥療效相當、8周后則HA更有效，表明盡管HA緩解疼痛的作用出現(xiàn)較晚，但持續(xù)時間卻較糖皮質(zhì)激素長。根據(jù)X線檢查OA的Kellgren-Lawrence（K-L）分類[11]，發(fā)現(xiàn)HA最適宜用于治療K-L分類Ⅱ～Ⅲ級的膝關(guān)節(jié)OA患者；對嚴重OA（K-L分類Ⅳ級）、關(guān)節(jié)間隙明顯狹窄、有嚴重骨硬化和畸形、多發(fā)較大骨贅或關(guān)節(jié)功能有明顯障礙患者，盡管關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA能緩解部分癥狀，但對關(guān)節(jié)功能改善無明顯效果。不過，若患者不能耐受其他治療方法時，為緩解癥狀，亦可采用HA治療。對K-L分類Ⅰ級患者、特別是有關(guān)節(jié)軟骨損傷者，目前多主張早期應(yīng)用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA。

3.1.2 其他關(guān)節(jié)OA

與膝關(guān)節(jié)OA相比，目前關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA治療髖關(guān)節(jié)OA的文獻報道較少，原因可能與髖關(guān)節(jié)位置較深且周圍毗鄰重要血管神經(jīng)有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，與注射安慰劑相比，髖關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA可明顯緩解疼痛癥狀、改善關(guān)節(jié)功能[12]。在治療肩關(guān)節(jié)OA方面，研究發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射低分子量和高分子量HA均可明顯緩解關(guān)節(jié)疼痛、改善關(guān)節(jié)活動度，療效持續(xù)時間達7～26周[13，14]。此外，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA還被用于治療踝關(guān)節(jié)OA、腕關(guān)節(jié)OA和顳下頜關(guān)節(jié)OA。有研究發(fā)現(xiàn)，踝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA后1周，患者的關(guān)節(jié)疼痛明顯緩解且此作用可持續(xù)3～18個月[15，16]，6個月時的患者總體滿意度達86.7% [15]；腕關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA后，關(guān)節(jié)疼痛明顯改善、關(guān)節(jié)功能和活動度明顯提高[17]；顳下頜關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA后1～6個月，靜息和咀嚼疼痛明顯緩解，療效可持續(xù)12個月[18]。

3.2 關(guān)節(jié)清理和半月板成形術(shù)后

近來研究發(fā)現(xiàn)，對行關(guān)節(jié)鏡下關(guān)節(jié)清理術(shù)和半月板成形術(shù)后患者進行關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA有助于緩解疼痛、改善關(guān)節(jié)功能。例如，Heybeli等[19]對行關(guān)節(jié)鏡下關(guān)節(jié)清理術(shù)后3周的膝關(guān)節(jié)OA患者進行關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組患者6周內(nèi)的疼痛緩解及關(guān)節(jié)功能改善情況明顯好于對照組（僅行關(guān)節(jié)清理術(shù)）。Atay等[20]對在行關(guān)節(jié)鏡下關(guān)節(jié)清理術(shù)后膝關(guān)節(jié)OA患者的關(guān)節(jié)腔內(nèi)分別注射低分子量和高分子量HA并另設(shè)對照組（僅行關(guān)節(jié)清理術(shù)）后發(fā)現(xiàn)，隨訪12個月內(nèi)HA注射組的關(guān)節(jié)功能較對照組明顯改善，且低分子量和高分子量HA組間的療效沒有明顯差異。Carpenter等[21]研究發(fā)現(xiàn)，與行單純關(guān)節(jié)清理術(shù)相比，對踝關(guān)節(jié)OA患者在行關(guān)節(jié)清理術(shù)后進行關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA可明顯緩解疼痛癥狀。Rafael等[22]將56名膝關(guān)節(jié)半月板損傷患者隨機分為HA組和生理鹽水組，然后分別在行關(guān)節(jié)鏡下半月板成形術(shù)后即刻給予關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA和生理鹽水。隨訪4周發(fā)現(xiàn)，HA組的疼痛較對照組明顯緩解。Mathies等[23]發(fā)現(xiàn)，對行關(guān)節(jié)鏡下半月板成形術(shù)后患者給予關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA能明顯減輕術(shù)后的關(guān)節(jié)疼痛和腫脹程度、提高手術(shù)療效。

3.3 關(guān)節(jié)扭傷或骨折術(shù)后

對關(guān)節(jié)扭傷或骨折術(shù)后需要長時間關(guān)節(jié)制動的患者可給予關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA，以延緩關(guān)節(jié)軟骨的退變、減少關(guān)節(jié)黏連、促進關(guān)節(jié)功能的恢復。例如，Jazrawi等[24]研究發(fā)現(xiàn)，在急性膝關(guān)節(jié)損傷（如半月板撕裂或前交叉韌帶撕裂）后給予關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA可明顯改善患者的疼痛癥狀并延緩創(chuàng)傷后骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。Petrella等[25]將158名急性踝關(guān)節(jié)外側(cè)扭傷運動員隨機分為兩組，然后分別在關(guān)節(jié)周圍注射HA和安慰劑并配以相同的標準治療程序。隨訪24個月后發(fā)現(xiàn)，注射HA組患者的疼痛較對照組明顯緩解且重返運動時間早、踝關(guān)節(jié)再扭傷率低、患者滿意度高。另有研究發(fā)現(xiàn)，在膝關(guān)節(jié)骨折術(shù)后給予關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA能改善關(guān)節(jié)功能、促進康復，可作為手術(shù)后一種積極的輔助治療方法[26，27]。

3.4 其他

3.4.1 凍結(jié)肩

凍結(jié)肩是以進行性肩關(guān)節(jié)疼痛和活動受限為特點的疾病，好發(fā)于50～60歲的中、老年人，主要表現(xiàn)為肩關(guān)節(jié)各個方向上主動與被動活動受限、尤以外旋活動受限最甚。Calis等[28]將90名凍結(jié)肩患者隨機分為HA注射組、曲安奈德注射組、物理治療組和對照組，3個月后發(fā)現(xiàn)各治療組的Constant評分均較對照組明顯升高、疼痛和關(guān)節(jié)活動度亦較對照組有所改善，其中物理治療組改善最為明顯。Nago等[29]的體外研究發(fā)現(xiàn)，HA可抑制關(guān)節(jié)囊成纖維細胞增殖、降低黏連相關(guān)原膠原和細胞因子的mRNA表達水平，推測HA抑制關(guān)節(jié)黏連的作用可能與此有關(guān)。

3.4.2 肩袖損傷

Chou等[30]將51名肩袖部分損傷患者隨機分為HA組（25名，肩峰下注射HA）和對照組（26名，肩峰下注射生理鹽水），6周后發(fā)現(xiàn)治療組的Constant評分和《視覺模擬量表（Visual Analogue Scale， VAS）》評分均較對照組明顯增高，且平均隨訪33.1個月未發(fā)現(xiàn)有明顯不良反應(yīng)。體外研究發(fā)現(xiàn)，HA可下調(diào)IL-1誘導的肩峰下滑膜成纖維細胞的mRNA表達和COX-2/PGE2產(chǎn)生，推測這可能是HA治療肩袖損傷有效的原因[31]。

3.4.3 類風濕關(guān)節(jié)炎

類風濕關(guān)節(jié)炎患者出現(xiàn)OA表現(xiàn)時可使用HA治療。Goto等[32]對25名類風濕關(guān)節(jié)炎患者進行關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA，隨訪發(fā)現(xiàn)患者的疼痛、炎癥等癥狀明顯改善且關(guān)節(jié)滑液中的PGE2水平明顯下降。Chou等[33]的臨床研究也發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA對有OA表現(xiàn)的類風濕關(guān)節(jié)炎患者有明顯療效，關(guān)節(jié)疼痛和功能明顯改善。

3.4.4 肌腱修補術(shù)后

HA還可用于肌腱和韌帶修補術(shù)后預防黏連。例如，Ozgenel等[34]在行示指屈肌腱損傷修復術(shù)后即刻及修復術(shù)后1、2周時分別于肌腱縫合處注射HA和生理鹽水，隨訪3個月后發(fā)現(xiàn)注射HA組的示指主動及被動活動度明顯優(yōu)于生理鹽水組，推測可能與HA降低了術(shù)后黏連有關(guān)。

4 安全性

HA具有良好的生物相容性，能在體內(nèi)完全代謝，無毒、無趨化作用，安全性好[35]。目前尚未見到HA有全身性不良反應(yīng)的報道，其最常見的不良反應(yīng)為注射部位和關(guān)節(jié)出現(xiàn)輕、中度疼痛和腫脹，偶爾伴有頭痛、發(fā)熱和藥疹，一般持續(xù)2～7 d后消失，患者多能耐受、無需特殊處理，也不影響患者的日常活動。對疼痛癥狀較重者，還可給予口服或外用止痛藥物。HA的過敏反應(yīng)和關(guān)節(jié)化膿性感染罕見[35]，但對禽類或蛋類過敏的患者應(yīng)慎用HA，如發(fā)現(xiàn)過敏應(yīng)立即停藥并作相應(yīng)抗過敏處理。注射HA時應(yīng)嚴格無菌操作，避免感染。

5 結(jié)語

HA治療骨關(guān)節(jié)疾病安全、有效，能緩解癥狀、改善關(guān)節(jié)功能。目前，HA已被美國FDA批準用于治療膝關(guān)節(jié)OA，對治療其他關(guān)節(jié)OA也有一定效果，尤其是當患者使用止痛藥物治療效果不佳或存在藥物禁忌、或不能耐受藥物的不良反應(yīng)時最為適用。此外，HA也可用于關(guān)節(jié)扭傷、凍結(jié)肩、肩袖損傷和類風濕關(guān)節(jié)炎等疾病治療。HA的應(yīng)用可減少NSAID的用量、降低醫(yī)療費用并減少藥物不良反應(yīng)，但仍有許多問題亟待解決。例如，高分子量HA的半衰期延長、在關(guān)節(jié)腔內(nèi)作用的時間延長，那么其療效是否比低分子量HA更好呢？另外，不能忽視關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射安慰劑的效應(yīng)[36]，即去除安慰劑效應(yīng)后HA的確切療效究竟有多大還待設(shè)計嚴格的隨機、對照臨床研究的揭示。

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（收稿日期：2012-04-10）