熱毒寧注射液與左氧氟沙星、加替沙星配伍的穩定性研究

摘 要 目的：探究熱毒寧與左氧氟沙星、加替沙星配伍的穩定性。方法：室溫25 ℃觀察不同濃度熱毒寧與左氧氟沙星、加替沙星兩種混合液90 min內的外觀、pH及吸收光譜圖變化。結果：熱毒寧與左氧氟沙星、熱毒寧與加替沙星在較高濃度混合后立即出現渾濁，90 min內渾濁度不變；兩次較低濃度混合液外觀未見異常，pH 及熱毒寧相對百分含量變化不大，而吸收光譜圖與理論加和圖譜比較，出現明顯位移及波峰降低。結論：熱毒寧與左氧氟沙星、加替沙星兩種藥物無論濃度高低均存在配伍禁忌。

關鍵詞 熱毒寧 左氧氟沙星 加替沙星 吸收光譜 配伍禁忌

中圖分類號：R286；R942 文獻標識碼：B 文章編號：1006-1533(2012)15-0024-04

Compatible stability of Reduning injection with levofloxacin and gatifloxacin

LIU Hui-ru1， LU Xue-jun1， WANG Yan-qing2

(Hebei Normal University of Science and Technology， Qinhuangdao 066004， China;

Hebei Qinhuangdao Hospital Maternity and Child， Qinhuangdao 066004 ， China）

ABSTRACT Objective: To investigate the compatible stability of Reduning injection with levofloxacin and gatifloxacin. Method: We observed the appearance variation of the mixtures of different concentrations of Reduning injection with levofloxacin and gatifloxacin， and measured pH and absorption spectrum of the mixtures at 25℃. Result: The mixtures with higher concentrations of Reduning injection became turbid immediately and the turbidity was kept unchanged within 90 min. The appearance of the mixtures with lower concentrations of Reduning injection was kept unchanged， however， pH of and Reduning relative contents in the mixtures showed a little change. An obvious peak shift and peak value reduction were observed when comparison was made between the absorption spectrum and the theoretically additive spectrum. Conclusion: Regardless of the concentrations of Reduning injection， there was incompatibility between Reduning injection and levofloxacin or gatifloxacin.

KEY WORDS Reduning injection; levofloxacin; gatifloxacin; absorption spectrum; incompatibility

熱毒寧注射液是由青蒿、金銀花、梔子等制成的澄明液體，主要成份為綠原酸、梔子苷，具有清熱、疏風、解毒之功效。臨床上常與左氧氟沙星、加替沙星聯合應用以治療各種感染性疾病。有關熱毒寧與其它藥物配伍穩定性研究及配伍禁忌的報道較多[1-4] ，但尚未見有關熱毒寧與左氧氟沙星、加替沙星兩種藥物配伍穩定性的報道。本文在不同藥物濃度和不同觀測時間下進行配伍觀察和相關測定，旨在探討熱毒寧與左氧氟沙星、加替沙星配伍的穩定性，為臨床應用提供參考。

1 材料與方法

1.1 儀器

U-4100型紫外-可見-近紅外光譜儀( 日本日立公司)；CT-6021A pH檢測儀（深圳市力源檢測儀器有限公司）。

1.2 藥品

熱毒寧注射液由江蘇康緣藥業股份有限公司生產，批號100910；左氧氟沙星氯化鈉注射液(0.2 g/100 ml)由四川科倫藥業股份有限公司生產，批號 G10121908-1 ；加替沙星氯化鈉注射液(0.2 g/100 ml)由成都倍特藥業有限公司生產，批號，20100805；0.9%氯化鈉注射液由吉林科倫康乃爾制藥有限公司生產，批號 S090804I2 。

1.3 貯備液的配制

精密量取熱毒寧注射液4 ml置于100 ml容量瓶中，用 0.9% 氯化鈉溶液稀釋至刻度（濃度0.04 ml/ml）， 搖勻備用（貯備液）；另將熱毒寧用0.9% 氯化鈉溶液配制成 0.15 ml/ml 和0.10 ml/ml 兩種濃度；左氧氟沙星氯化鈉注射液和加替沙星氯化鈉注射液，用0.9% 氯化鈉溶液分別稀釋成 2.00 mg/ml和1.00 mg/ml 兩種濃度。

1.4 方法

1.4.1 外觀及 pH的檢測

將3種不同濃度的熱毒寧與2種濃度的左氧氟沙星、加替沙星分別進行等量混合試驗，室溫25 ℃觀察 0、30、60和90 min的外觀變化；分別測定熱毒寧濃度0.04 ml/ml、左氧氟沙星濃度1.00 mg/ml、加替沙星濃度 1.00 mg/ml及熱毒寧與兩者按此濃度混合后0、30、60和90 min的pH 。

1.4.2 吸收光譜的測定

用 0.9% 氯化鈉溶液調整基線，并作空白，在波長200～500 nm內掃描。掃描速度1 200 nm/min，采樣間隔2.0 nm，狹縫寬度2.0 nm，石英吸收皿1 cm，分別精取熱毒寧貯備液、濃度為2.00 mg/ml的左氧氟沙星及濃度2.00 mg/ml的加替沙星溶液50 μl，加0.9% 氯化鈉溶液至3 ml后掃描。

1.4.3 標準曲線的制備

分別取熱毒寧貯備液50、100、150、200、250和300 μl定容至6 ml后掃描；用綠原酸（322 nm）和梔子苷（236 nm）的吸光度（熱毒寧的主要成分 [5-7] ）對其濃度進行線性回歸，得回歸方程：

綠原酸A322=0.004 6+0.893 5C322（r=0.999 9，n=6）

梔子苷A236=0.036 8+1.187 3C236（r=0.999 0，n=6）

熱毒寧濃度在0.33～2.00 μl/ml范圍內，綠原酸、梔子苷吸光度與濃度呈良好的線性關系。

1.4.4 相對含量的測定

將熱毒寧濃度0.04 ml/ml與左氧氟沙星濃度1.00 mg/ml或加替沙星濃度 1.00 mg/ml進行等量混合，分別于0、30、60、90 min，精取50 μl定容至3 ml 掃描，以 322 nm和 236 nm為綠原酸和梔子苷的吸收波長，代入回歸方程求得相對含量，以 0 min含量為100%，計算綠原酸和梔子苷的相對百分率。

2 結果

2.1 混合液外觀及pH變化

熱毒寧與左氧氟沙星、加替沙星混合液，濃度不同，表現不同，較高濃度配伍后出現渾濁，90 min內渾濁度不變，無沉淀產生；較低濃度外觀清澈透明、無氣泡、渾濁及沉淀產生（表 1）。熱毒寧、左氧氟沙星、加替沙星及熱毒寧與左氧氟沙星、熱毒寧與加替沙星混合液90 min內pH基本穩定（表2）。

2.2 吸收光譜的變化

由圖1和圖3可以看出，熱毒寧在236 、322 nm處有最大吸收；左氧氟沙星在294 nm處有最大吸收[8]；加替沙星在292 nm處有最大吸收[9]。左氧氟沙星、加替沙星與熱毒寧的吸收有重合，根據加和性原理做理論加和曲線見圖2和圖4。

由圖2可以看出：熱毒寧與左氧氟沙星混合液的吸收光譜圖，在240 、298 、326 nm處有3個吸收峰，與兩者理論加和圖形不完全一致，第一峰（230 nm）有10 nm的位移；240、296 nm兩峰低于理論加和圖譜的波峰。證明兩種藥物混合后發生了反應，而且主要發生在近紫外區。

圖4是熱毒寧與加替沙星混合液的吸收光譜圖與兩者的理論加和圖譜比較，其結果與圖2相似，且較圖2更明顯。

2.3 相對含量的變化

熱毒寧與左氧氟沙星、熱毒寧與加替沙星混合液，在0、30、60、 90 min的4次掃描結果基本一致，圖譜幾乎重合（圖略）。其最大吸光度變化不大，相對百分含量下降不明顯（P＞0.05）(表3) 。說明熱毒寧與兩種藥物混合液，放置90 min，綠原酸、梔子苷沒有發生明顯改變。

3 討論

本研究結果顯示：熱毒寧與左氧氟沙星或加替沙星在較高濃度狀態下出現渾濁現象，證明存在配伍禁忌。較低濃度混合液90 min內的外觀無變化、pH穩定、4次掃描圖譜重合，綠原酸和梔子苷相對百分含量變化不大。似乎可以說明混合液穩定，但混合液的吸收光譜圖與理論加和圖譜并不完全一致，近紫外區兩波峰（梔子苷、左氧氟沙星或加替沙星的波峰）明顯低于理論加和曲線，綠原酸波峰變化不大。

吸光度加和性原則是指如果兩種藥物不發生反應，溶液中總的吸光度等于溶液中各組分吸光度之和。本實驗結果表明：兩種混合液的吸光度值并不等于對應兩種藥物吸光度之和，說明有效成分含量（梔子苷、左氧氟沙星或加替沙星）在藥物混合后的第一時間已經有明顯降低。

熱毒寧與左氧氟沙星或加替沙星配伍后導致有效成分（梔子苷、左氧氟沙星或加替沙星）降低的原因尚不十分清楚。熱毒寧屬中藥制劑，含有多種有機酸、縮合鞣質及黃酮類化合物，成分復雜，容易受酸堿度變化的影響而使溶解度降低或產生聚合物出現沉淀，或在放置過程中發生氧化、分解、絡合及中和反應，導致藥物中的主要成分含量下降[10， 11]，熱毒寧引起喹諾酮類藥物有效成分降低的原因可能與此類似，但其具體原因仍待進一步研究和闡明。

本研究結果表明，熱毒寧與左氧氟沙星、加替沙星兩種藥物無論濃度高低均存在配伍禁忌。因此，我們建議在應用中西藥治療時，兩組液體之間以空白液體沖管為最佳，既保證了療效，又降低了藥物之間的反應。

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(收稿日期:2012-04-23)