Wnt信號通路與腫瘤干細胞

基金項目 國家自然科學基金資助項目(30471225)

關鍵詞 Wnt信號通路 腫瘤干細胞 腸癌 乳腺癌 皮膚癌

doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2012.13.009

Wnt信號傳導通路是一古老的進化上高度保守的信號系統，與其他的數條信號系統一起調控胚胎發育，維持成體組織細胞自我更新平衡。Wnt信號系統激活物突變，抑制物功能消失，導致腫瘤干細胞自我更新失控，過度增殖，分化成熟障礙，是各分化階段腫瘤形成的主要原因。因此，Wnt信號通路與腫瘤干細胞是腫瘤發生發展的兩個重要方面。

Wnt信號通路表達遺傳調節作用與干細胞特征之間的關系

Wnt信號通路活化是上皮瘤的一個重要特征，在轉移，上皮間質轉化方面發揮重要作用?；谏掀ち黾毎g質轉化這一類胚胎干細胞特征，不難理解Wnt信號通路在維持干細胞特征方面的重要性。實驗發現，Wnt通路調控單個的靶基因，不緊依賴局部的效應元件，同樣依靠β-Catenin C末端募集數個染色體修飾因子形成特殊的染色體功能和結構區域。在果蠅研究中發現，轉錄因子CBP依賴Wnt信號調節組蛋白乙酰基轉移酶活性，引起Wnt效應元件周圍染色體大范圍的改變［1］。BRG1也同樣具有這一效應，在體外和培養細胞實驗中發現，BRG1中介端粒逆轉錄酶與Wnt通路靶基因綁定，從而激活一系列Wnt反應因子。另外，經典Wnt轉錄因子LEF/TCFs能強有力誘導DNA彎曲形成，創造更大的機會募集大量的核蛋白與DAN結合［2］。在Wnt通路所誘導的一系列變化對維持干細胞及腫瘤干細胞特征是非常重要的［3］。

Wnt信號通路與腸癌干細胞

基于Wnt/β-catenin信號通路與腸上皮細胞生物標記的內在關系，人們推測，相關基因突變后促發Wnt信號通路瀑布式活化是引起腸上皮惡性轉變的始動因素。APC是第一個被發現的人類Wnt信號通路相關基因，而APC在80%的結腸癌中表達缺失。類似人類疾病，誘導APC，β-catenin突變，將導致小鼠模型小腸絨毛隱窩大量息肉及結腸癌發生［4］。因β-catenin突變體類似APC基因缺失，同樣誘發小鼠結腸息肉，故確認APC是通過β-catenin在腺瘤形成過程中發揮作用。有研究討論是否正常小腸干細胞能轉化成癌干細胞，Clever等有條件的消除Lgr5-cre陽性表達小鼠小腸干細胞的APC基因功能，結果干細胞迅速轉化［5］，3～5周后在小腸和結腸發生轉化的細胞仍存留在隱蔽底部，并且產生大量的Lgr5+的腺瘤。相反，在短時干擾細胞，當APC缺失內皮腺瘤生長迅速停止。這說明，干細胞的APC特征丟失，減少Lgr5+瘤的形成，并保留祖細胞特征。Prom1表達與小腸隱窩底部細胞關系密切，且與Lgr5+干細胞具有高重疊率［6］。這些研究表明，Wnt/β-catenin信號通路異常激活誘導腸干細胞向腫瘤干細胞轉化，是腫瘤起源的重要標記。

Wnt信號通路與乳腺癌干細胞

研究表明，Wnt信號通路成員分子如Wnt1、β-catenin、APC異常表達，瀑布式活化該通路誘發乳腺組織超常增生，成瘤。Varmus等發現乳腺癌干細胞是Wnt信號通路誘導乳腺腺體腫瘤發生的重要靶細胞［7］。Visvacler等發現MMTV-Wnt轉基因小鼠乳腺細胞中存在明顯的乳腺干細胞增殖。來源于Wnt轉基因小鼠的乳腺腺體干細胞，其基本特征性標記K14高表達，說明Wnt1的高度活化將導致干細胞分化停滯，繼而停止向多功能干細胞分化［8］，更多數據表明乳腺干細胞的數量代表Wnt信號活化的程度。

Wnt信號通路在皮膚癌干細胞中的作用

Wnt/β-catenin信號通路在皮膚癌干細胞中發揮著重要作用，Huelsken等在小鼠表皮腫瘤中發現一些分子標志，這些特征類似于過度增生上皮中的上皮干細胞［9］。在正常的小鼠皮膚組織，CD34+干細胞增多不超過角化細胞總數的2%。皮膚瘤的形成先后受兩個步驟的誘導，10%Ras突變且高表達的CD34+干細胞可發現DMBA和TPA。這種DMBA和TPA陽性干細胞誘導成瘤能力比未經第一步誘導的CD34+干細胞高出百倍。這些經歷二步過程后形成的腫瘤保留少量類似于母細胞的CD34+腫瘤干細胞，在這些干細胞中β-catenin在細胞核上有一特定的定位，這一現象類似于人類皮膚癌干細胞。更有意義的發現是：用三苯氧胺有條件的祛除這些腫瘤干細胞的β-catenin作用，腫瘤干細胞生物學特征完全逆轉，細胞實現最終分化［10］。雖然Wnt/β-catenin信號通路調控著正常皮膚干細胞向毛細胞增殖分化的過程，然而在上皮腫瘤中卻在維持腫瘤干細胞特征方面發揮重要作用［11］。Wnt/β-catenin信號通路的一系列靶基因，如C-myc在胚胎時期上皮組織分化，上皮腫瘤形成過程都起重要作用。

腫瘤干細胞與腫瘤的發生、復發、耐藥性密切相關，因此探討Wnt/β-catenin在腫瘤干細胞中的作用以及針對這一通路成員的靶向治療，有望成為解決這些問題的一新策略。

參考文獻

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