妊娠合并系統性紅斑狼瘡的藥物治療

摘要 系統性紅斑狼瘡是一種好發于生育期女性、累及多系統器官與組織的全身性自身免疫性疾病。妊娠合并系統性紅斑狼瘡時會增加孕婦發生自然流產、胎兒宮內生長受限、早產、子癇前期等產科并發癥的風險，而妊娠狀態也會加重系統性紅斑狼瘡的病情。本文概述妊娠合并系統性紅斑狼瘡的藥物治療。

關鍵詞 妊娠合并系統性紅斑狼瘡 腎上腺皮質激素 非甾體抗炎藥

中圖分類號：R453； R71； R593.241 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533（2012）21-0003-03

1 妊娠合并SLE

SLE是一種好發于生育期女性的全身性自身免疫性疾病[1]，常侵犯多系統的器官與組織，包括皮膚、關節、腎臟、心臟、肝臟、血液和神經系統。SLE的臨床表現復雜，病程遷延，目前的發病率為（83～110）/10萬[2-4]，其中最常發病年齡在25～35歲間[2]。由于SLE患者的生育力通常不受影響[2]，故妊娠合并SLE的患者并不少見。

過去，妊娠和生育曾被列為SLE的禁忌證。這是因為：①患SLE的孕婦發生自然流產、胎兒宮內生長受限、早產、子癇前期等產科并發癥的比例遠高于正常孕婦。對29項有關妊娠合并SLE并發癥研究（共計包括2 751例妊娠合并SLE患者）的分析證實，此類婦女的早產率為39.4%、自然流產率為16%、胎兒宮內生長受限率為12.7%、死產率為3.6%、新生兒死亡率為2.5%[5]。在美國，5%～8%的妊娠并發子癇前期，而妊娠合并狼瘡者則有13%～35%并發子癇前期[6-8]。另有研究表明，存在高血壓、抗磷脂綜合征（APS）和SLE累及腎臟的妊娠合并SLE者的妊娠結局更差[5]。②妊娠狀態也會加重SLE的病情，且對患者的腎功能有短期及長期的不利影響，潛在地加快進入終末期腎病階段的進程[5]。因此，SLE嚴重時可能需要進行治療性引產。不過，近40年來對妊娠合并SLE的治療已取得了顯著進步，美國妊娠合并SLE患者的流產率已從1960-1965年的43%下降至2000-2003年的17%，與全美婦女的總流產率相當[9]。

如今，一般來說，SLE患者在無重要臟器損害、病情穩定1年或1年以上、停用細胞毒免疫抑制劑（環磷酰胺、甲氨蝶呤等）半年以上且僅需小劑量腎上腺皮質激素治療時懷孕，多數能安全地妊娠和生育，但這一切都要建立在正規而專業的定期隨訪及調整用藥的基礎上。

2 妊娠合并SLE治療

2.1 對患者的宣傳、教育

對患者的宣傳、教育內容包括正視疾病、告知可能存在的風險、明白規律用藥的意義、強調定期隨訪的必要性、告誡避免過多地暴露于紫外光和避免疲勞等。

2.2 藥物治療

2.2.1 腎上腺皮質激素

腎上腺皮質激素是治療妊娠合并SLE的主要藥物和緊急搶救時的首選藥物，也是降低患者妊娠丟失率和控制疾病活動性的最重要治療措施。由于胎盤產生的11β-去氫酶能將潑尼松氧化成無活性的11-酮基物，故能避免此藥對胎兒的影響。凡妊娠前已停用腎上腺皮質激素者，妊娠后可根據SLE病情給予潑尼松5～10 mg/d治療；凡妊娠前已在使用潑尼松5～15 mg/d治療者，妊娠后潑尼松的治療劑量可以加倍。但在整個孕期應密切監測，根據病情調整潑尼松劑量，主要檢測指標為血沉水平。若病情有活動跡象，則提高潑尼松劑量至40 mg/d，并可根據病情變化調整劑量，最大劑量可達60 mg/d。分娩時用氫化可的松100 mg/d或甲潑尼龍40 mg/d治療共3 d，同時潑尼松劑量加倍（最大劑量至60 mg/d），產后2周起酌情減量。

然而，持續使用腎上腺皮質激素治療的副作用也不容忽視。有報道稱，在孕期連續使用潑尼松≥20 mg/d治療6個月以上對新生兒的腎上腺功能有抑制作用，并會增加妊娠并發癥如妊娠期糖尿病、子癇前期等發生的風險[10]。

2.2.2 非甾體抗炎藥

除阿司匹林外，多數非甾體抗炎藥都能抑制前列腺素合成，進而影響胎兒循環、引起持久性肺動脈高壓，故一般不宜用于孕婦。小劑量阿司匹林（25～50 mg/d）可安全地用于整個孕期，尤其適用于有反復自然流產史、妊娠期出現抗磷脂抗體或其效價增高、有妊娠期高血壓病史和實驗室檢查提示凝血功能亢進的患者[11-13]，有利于舒張血管、抑制血小板聚集、改善胎盤循環和預防胎死宮內，對改善胎兒預后有一定幫助。有報道稱，對有APS病史或有不良早期妊娠丟失史的SLE患者，妊娠早期起聯合使用小劑量阿司匹林和低分子量肝素治療可以有效提高妊娠成功率至19%～70%；而對既往有中、晚期流產或死胎史的SLE患者，推薦其孕前即開始服用阿司匹林，妊娠成功后再加用低分子量肝素治療[10-12]。Bujold等[14]為了研究阿司匹林預防子癇前期和胎兒宮內生長受限（intrauterine growth retardation， IUGR）的效果，對27項合計包括11 348例患者的隨機、對照臨床試驗數據進行分析，結果發現對有發生子癇前期風險（未產、既往妊娠有妊娠期高血壓病史或子宮動脈血流異常）的患者，在孕期≤16周前給予小劑量阿司匹林（50～150 mg/d）治療能夠顯著降低子癇前期、重度子癇前期、早產和IUGR的發生率。由此可見，阿司匹林可改善子宮胎盤灌注，但在使用過程中應同時監測血小板聚集功能。

2.2.3 免疫抑制劑

免疫抑制劑能在孕期安全使用的品種非常有限，故除非病情重至可能致命或出現腎上腺皮質激素抵抗，一般不用于妊娠合并SLE患者。不過，硫唑嘌呤還未被發現有致畸性，孕期使用（50 mg/d）相對安全[10]。但因有免疫抑制作用，可導致發生胎兒胸腺和淋巴組織抑制、一過性淋巴細胞減少和免疫缺乏、免疫球蛋白（immunoglobulin， Ig）G和IgM水平下降、IgA水平持續性下降以及持續性巨細胞病毒感染。使用硫唑嘌呤后少量藥物會存在于乳汁中，故哺乳期婦女禁用[15]。

2.2.4 羥氯喹

近年來，羥氯喹等抗瘧藥被廣泛用于治療包括SLE在內的結締組織病，主要用于控制皮疹和減輕光敏性，副作用主要是眼底病變，用藥超過6個月者應至少每年檢查1次眼底，但有心臟病史者、特別是心動過緩或有傳導阻滯者禁用。有研究證實，妊娠期間繼續使用羥氯喹治療能顯著降低疾病的活動性，同時胎兒在孕期的死亡率也明顯降低，且無致畸的報道[16]。Clowse[17]的研究進一步證實，加用羥氯喹后能夠明顯減少潑尼松的治療劑量。

2.2.5 靜脈內用免疫球蛋白（intravenous immunoglo-bulin， IVIG）

對嚴重抗磷脂抗體綜合征或難治性病例是否應在預防性使用阿司匹林的基礎上再加用IVIG一直是個有爭議的問題。Shoenfeld等[18]的研究證實，IVIG可有效預防或降低SLE的復發。

2.2.6 地黃丸類中成藥

六味地黃丸、知柏地黃丸等中成藥具有免疫調節及改善腎功能的作用，建議SLE患者在妊娠期間繼續服用。此外，若患者陰虛火旺、骨蒸潮熱（主要表現為舌紅、尿黃等癥狀），可在服用六味地黃丸的基礎上再加用之知母和黃柏。

2.3 終止妊娠

2.3.1 治療性終止妊娠

若孕婦處于SLE活動期、已有重度SLE表現且現有可行的治療方案無效時，可考慮治療性終止妊娠。

2.3.2 妊娠晚期終止妊娠

鑒于SLE對妊娠結局有不良影響，故在孕期應加強胎兒宮內安危的監護及胎盤功能的檢測，在孕32～33周左右進行羊膜腔穿刺以促使胎肺成熟。妊娠晚期如發現異常，即使胎兒基本成熟，也應適時終止妊娠。但終止妊娠的時機應視母嬰情況決定，不宜超過預產期。至于終止妊娠的方式，除有產科指征和胎兒因素外，一般可以經陰道引產。

2.4 生育指導

SLE對母嬰雙方均有極大危害，故SLE患者須注意避孕，建議采用工具避孕。藥物避孕可能誘發血管病變，因而禁忌。

參考文獻

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（收稿日期：2012-10-23）