鹽酸坦索羅辛緩釋微丸膠囊的制備及處方工藝考察

摘要 目的：制備鹽酸坦索羅辛緩釋微丸膠囊。方法：采用蘇麗絲、雅克宜、歐巴代II作為包衣材料，用流化床底噴溶液上藥法制備載藥微丸，并進行緩釋包衣。結果：以釋放度為指標，通過對包衣工藝及處方影響因素的考察，確定了包衣處方工藝。結論：本研究處方工藝簡便，重現性良好，可能適合工業化生產。

關鍵詞 鹽酸坦索羅辛 緩釋微丸膠囊 釋放度

中圖分類號：R944.5 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2012）21-0045-05

鹽酸坦索羅辛（tamsulosin hydrochloride）是一種前列腺高選擇性αlA腎上腺素能受體阻斷劑，能特異性地阻斷αlA受體興奮引起的膀胱頸部張力增高[1，2]，抑制尿道內壓上升，改善排尿障礙，從而治療良性前列腺增生癥（benign prostatic hyperplasia， BPH）導致的下尿路癥狀，且安全有效，不良反應少，具有較高的心血管安全性。BPH是一種慢性病，需要長期用藥治療，將鹽酸坦索羅辛制成緩釋制劑可減少血藥濃度波動，增加患者的順應性。目前市售緩釋品種僅1種（商品名：哈樂，安斯泰來制藥有限公司），價格較高，本研究對原研藥進行仿制，旨在保障療效的同時降低商品價格。目前國內有少數幾家科研單位對該品種進行仿制，但存在一些不足，如微丸制備過程耗時長（包衣膜需要老化），制備過程較復雜（使用兩臺不同機器分別進行上藥，包衣）。本研究使用流化床進行包衣制粒，用時少，操作簡便，制粒過程僅一臺機器即可完成。

1 儀器與材料

STREA-1TM流化床（瑞士 Aeromatic-Fielder AG）；ZRS-8G智能溶出試驗儀（天津市天大天發科技有限公司）；1200系列高效液相色譜儀（美國安捷倫）。

鹽酸坦索羅辛（浙江金華康恩貝生物制藥有限公司，批號：YK1101001）；微晶纖維素空白微丸（卡樂康公司，0.50～0.60 mm）；歐巴代II、蘇麗絲和雅克宜（卡樂康公司，批號分別是85f18422、E-7-19040和93O18508）；其余試劑均為分析純。

2 方法與結果

2.1 含量測定

2.1.1 色譜條件

2.1.2 標準曲線及方法學考察

取鹽酸坦索羅辛對照品適量，加水-乙腈（7∶3）溶解稀釋，分別配制成5、10、20、40和80 μg/ml的溶液。按上述色譜條件分別進樣，每個濃度連續進樣3次，計算峰面積的平均值。以峰面積的平均值A對質量濃度C進行線性回歸，得標準曲線：A=10 102C+4.045，R2=1.000（n=5）。結果表明，鹽酸坦索羅辛在5～80 μg/ml濃度范圍內有良好的線性關系。本法精密度和回收率實驗結果符合要求。

2.1.3 含量測定

2.2 釋放度測定

2.2.1 色譜條件

2.2.2 標準曲線及方法學考察

2.2.3 釋放度測定

取微丸膠囊1粒，按照溶出度測定法[3]，采用小杯法裝置，以氯化鈉-鹽酸溶液100 ml，加1 ml聚山梨醇酯80（3→200）為釋放介質，置于溶出試驗儀上，轉速為100 r/min，依法操作，經2 h，取溶液5 ml， 用0.45 μm濾膜過濾，作為2 h溶出樣品。迅速將杯中剩余溶液全部抽濾，將濾膜表面微丸用37 ℃的磷酸緩沖液100 ml沖洗入杯中，繼續試驗。分別在3、5 h時取溶液5 ml，濾過，作為3、5 h溶出樣品，并及時在操作容器中補充等量的37 ℃的磷酸緩沖液。另精密稱取鹽酸坦索羅辛對照品適量，用水-乙腈（7∶3）制成2 μg/ml溶液，按照已通過方法學評價的色譜條件，用外標法測定。計算出每粒樣品在不同時間的累積釋放度，每粒微丸膠囊在2、3、5 h時的累積釋放度應分別為12%～39%，44%～70%和70%以上。

2.3 緩釋微丸膠囊的制備

2.3.1 上藥包衣

稱取鹽酸坦索羅辛原料藥0.3 g，歐巴代II 10 g，加水溶解稀釋至含固量為12%，攪拌均勻即得上藥溶液。設定流化床進風溫度為55 ℃，取微晶纖維素空白微丸200 g，并將其在流化狀態下預熱5 min，在0.2 MPa霧化壓力下，以底噴的方式按照1.2～1.5 g/min的噴液速率進行上藥，上藥過程中隨時調整進風溫度和噴液速度，使物料溫度控制在40 ℃，上藥結束后于45 ℃繼續干燥10 min。

2.3.2 緩釋層包衣

2.3.3 包衣后處理

包衣結束后，將微丸從流化床內取出，置40 ℃烘箱中干燥0.5 h，按照“2.1.3”項測定包衣微丸鹽酸坦索羅辛的含量，根據含量確定膠囊的微丸裝量，并將包衣微丸灌入普通4#膠囊中即得（含鹽酸坦索羅辛0.2 mg/粒）。

2.4 工藝單因素考察

2.4.1 噴槍噴氣壓力的選擇

噴槍的噴氣壓力通過空壓機的噴氣壓力來控制。為兼顧噴霧效果以及減少包衣液的損失，將噴氣壓力確定為0.2 MPa。

2.4.2 噴液速度的選擇

2.4.3 進風溫度對包衣的影響

聚合物包衣材料都有各自所需的包衣溫度，綜合歐巴代II、蘇麗絲和雅克宜的生產廠商的建議，包衣時進風溫度應控制在60 ℃以下，并且當物料溫度保持在40 ℃左右時有較好的流化效果。

2.5 處方單因素考察

2.5.1 包衣增重

包衣增重是釋藥速率的決定因素之一。本試驗以消耗的包衣液中聚合物的質量相當于未包衣微丸質量的百分率（理論包衣增重）來表示。

由圖1可見，隨著包衣量增加，藥物釋放減慢，增重至10%時，前期釋放較緩慢。包衣增重為5%時，釋放曲線基本符合要求，故選用。

外包衣層增重：取一定量上藥微丸，制備外包衣層增重分別為8%，10%，12%的緩釋微丸（內包衣增重5%，蘇麗絲/雅克宜的比例為20∶1），按“內包衣層增重”項下方法測定各膠囊的累計釋放度（圖2）。

由圖2可見，隨著包衣量增加，藥物釋放減慢，增重至12%時，前期釋放較緩慢。包衣增重為10%時，釋放曲線比較合理，因此選擇包衣增重為10%的包衣液作進一步研究。

2.5.2 蘇麗絲和雅克宜比例的影響

由圖3可知，隨著蘇麗絲/雅克宜比例的減少，釋藥速度逐漸變慢。當蘇麗絲/雅克宜比例在20∶1時，釋放曲線較符合緩釋制劑要求。

2.6 處方工藝重現性考察

由圖4可見，3批自制微丸膠囊批間差異小，在2、3、5 h的累積釋放度分別在28%～32%，60%～63%，88%～90%之間，均符合鹽酸坦索羅辛膠囊（哈樂）質量標準中釋放度項下的規定。

2.7 自制與市售微丸膠囊溶出曲線比較

取“2.6”項下同批次自制微丸膠囊和同批次市售鹽酸坦索羅辛微丸膠囊（哈樂）各6粒，按照“2.2.3”項下的方法進行釋放度測定（圖5，圖6）。

自制與市售微丸膠囊累計釋放度均值比較見圖7，計算得釋放曲線f2因子為68，表明自制微丸與市售微丸釋放曲線相似。

3 討論

制備緩釋微丸主要的影響因素有：①包衣膜材 包衣材料可分為pH依賴型和非pH依賴型，本實驗以歐巴代II（基于聚乙烯醇，非pH依賴型包衣材料）作為內包衣膜，雅克宜（基于丙烯酸樹脂，腸溶型包衣材料）和蘇麗絲（基于乙基纖維素，非pH依賴型包衣材料）作為外包衣膜。歐巴代II和蘇麗絲通過自身溶脹形成的孔道控制藥物釋放，因為溶脹需要時間，所以在前面的幾個小時內藥物的釋放速率比較慢，而在溶脹完成后釋藥速率逐步加快。雅克宜是一種腸溶包衣，藥物在酸性環境中得到保護，并在腸道環境中釋放。②包衣增重 包衣增重對藥物釋放有重要影響，隨包衣增重的增加釋放變慢。

微丸屬多分散體系，在胃腸道分布面積大且生物利用度高；將幾種不同釋藥規律的小單元組合成多單元系統即可得到理想的釋藥速率[4，5]。本文研制的鹽酸坦索羅辛緩釋微丸，選用3種包衣材料按一定比例組合，對微丸進行包衣，使藥物在胃、十二指腸和小腸中下部等不同部位釋放，達到緩釋效果。

文獻[6]報道了含鹽酸坦索羅辛0.6 mg緩釋微丸膠囊的制備方法，其使用離心造粒法制備微丸對設備要求高，工藝參數控制嚴格，且包衣膜材料需要老化，耗時長，人力物力投入大。本研究主要考察包衣處方的組成和比例，對工藝參數控制較寬松，可根據不同廠家的流化床對其適當調整。且包衣膜材料無需老化，完成一次制粒僅需6 h左右。

目前國內尚無鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊仿制藥上市，本研究制備的鹽酸坦索羅辛緩釋微丸與市售藥品的釋放曲線相似，且工藝簡單，可能易于投入工業化生產。

參考文獻

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[2] 雄谷剛士， 藤本清秀， 吉田克法， 他. 前立腺肥大癥の治療効果予測におけるTransition zone indexの意義[J]. 日泌尿會誌， 2002， 93（1）： 20-27.

[3] 國家藥典委員會編. 中華人民共和國藥典2010年版（二部）[M]. 北京： 中國醫藥科技出版社， 2010： 附錄XC.

[4] 李莉， 李鑫， 邱文強. 冠心蘇合丸pH依賴型梯度釋藥微丸的制備工藝[J]. 黑龍江醫藥， 2003， 16（3）： 208-210.

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[6] 朱彩燕， 沈映冰， 呂永豐， 等. 離心造粒法制備鹽酸坦索羅辛緩釋微丸膠囊的工藝影響因素及體外釋放度考察[J]. 中國藥房， 2011， 22（13）： 1196-1199.

（收稿日期：2012-08-23）