鹽酸貝那普利的合成及精制

摘要 鹽酸貝那普利是世界衛生組織推薦的一線抗高血壓藥物，是一種強效的血管緊張素轉化酶抑制劑。本文介紹了鹽酸貝那普利的合成及精制的工藝過程，所得產品經核磁共振、紅外光譜確證結構。

關鍵詞 鹽酸貝那普利 合成 精制

中圖分類號：TQ460.31 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2012）21-0043-03

鹽酸貝那普利（benazepril hydrochloride），即（1S，3S）-{[1-（乙氧羰基）-3-苯丙基]-氨基}-2，3，4，5-四氫-2-氧-1H-1-苯并氮?-1-乙酸鹽酸鹽，是由Ciba-Geigy制藥公司研究開發的口服、長效、無巰基ACE抑制劑，作為高血壓治療藥，亦用于治療心力衰竭，作為洋地黃和利尿劑反應不佳的充血性心力衰竭的輔助治療[1-3]。1996年瑞士諾華制藥有限公司生產的鹽酸貝那普利片在我國上市，商品名為洛汀新。最早公布的鹽酸貝那普利的制備專利[4]以及隨后的一些報道[5-7]，都是以（3S）-3-氨基-1-羧基甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并氮?-2-酮為原料合成的，但該方法所用試劑危險性較大。本文介紹的鹽酸貝那普利的合成工藝采用以R-α-（4-硝基苯磺酰氧基）-4-苯丁酸乙酯和3S-氨基苯并氮雜?酮乙酸叔丁酯縮合而成。

1 儀器與試劑

1.1 儀器

熔點儀（MP70）；旋光儀（WZZ-2S型）；液相色譜儀（HP1200型）；紅外光譜儀（FT-8400s型）；核磁共振儀（Varian INOVA-400 型）。

1.2 試劑

R-α-羥基苯丁酸乙酯（工業，浙江華海藥業股份有限公司）；4-硝基苯磺酰氯（CP，上海化學試劑公司）；甲苯（CP，上海化學試劑公司）；三乙胺（CP，上海化學試劑公司）；3S-氨基苯并氮雜?酮乙酸叔丁酯（工業，浙江華海藥業股份有限公司）； N-甲基嗎啉（CP，上海化學試劑公司）；無水乙醇（藥用，太倉新太酒精有限公司）；活性炭（工業，上海活性炭廠）；乙酸乙酯（CP，上海吳涇化工有限公司）；碳酸鈉（CP，上海化學試劑公司）；鹽酸（CP，上海化學試劑公司）。

2 制備過程

2.1 反應過程

2.3 鹽酸貝那普利粗品的制備

2.4 鹽酸貝那普利精品的制備

3 結果與討論

3.2 鹽酸貝那普利粗品制備中的反應溫度和催化劑

鹽酸貝那普利粗品的制備是該產品三步反應中最重要的一步，也是對最終產品收率影響最大的，故我們對不同的反應溫度以及催化劑進行試驗，結果見表1。

從表1的數據可以看出，使用N-甲基嗎啉作為催化劑的試驗收率均高于使用N-乙基嗎啉作為催化劑的，同時最佳的反應溫度在65～70℃，在這樣的條件下，該步反應的收率可達56.8%。

參考文獻

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[2] 李濤， 楊永忠， 徐云俠， 等. 鹽酸貝那普利的合成進展[J]. 應用化工， 2010， 39（2）： 280-283， 288.

[3] 段丙軍， 張曉東， 王秀超. 鹽酸貝那普利治療輕中度高血壓病臨床觀察[J]. 中國現代藥物應用， 2011， 5（20）： 72-73.

[4] Urbach H， Henning R. A favorable diastereoselective synthesis of N-（1-S-ethoxycarbonyl-3-phenylpropy1）-S-alanine[J]. Tetrahedron Lett， 1984， 25（11）： 1143-1146.

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[6] Graziano C， Gabriele R. A process for the preparation of benazepril hydrochloride：WO， 03092698[P]. 2003-l1-13.

[7] Castaldi G， Razzetti G，Mantegazza S. Process for the preparation of benazepril of benazepril hydrochloride： US， 6979736[P]. 2005-12-27.

（收稿日期：2012-04-26）