促性腺激素釋放激素激動劑在子宮內膜異位癥合并不孕治療中的應用

摘要 促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）為治療子宮內膜異位癥（EM）的常用藥物之一。GnRH-a聯合手術使用可改善免疫功能、提高子宮內膜的容受性，進而提高受孕率。GnRH-a在輔助生殖技術中也有廣泛的應用，除能改善EM癥狀外，還可用于激發卵泡的最后成熟。GnRH-a使用3～6個月后要進行反添加治療。使用GnRH-a可能有過敏反應，但未見有對妊娠的不良反應報道。

關鍵詞 促性腺激素釋放激素激動劑 子宮內膜異位癥 不孕癥

中圖分類號：R977.12； R711.71 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2012）21-0009-03

子宮內膜異位癥（EM）是指具有生長功能的子宮內膜樣組織出現在子宮腔以外的其它部位，屬雌激素依賴性疾病，發病率為5%～10%[1]。EM共同的組織特點是異位組織內出現子宮內膜腺體或間質和出血，主要臨床表現為進行性加重的痛經、慢性盆腔痛、性交痛、月經失調和不孕。

據報道，30%～40%的不孕婦女合并有EM，發病率為生育功能正常婦女的6～8倍[2，3]。EM引起不孕的機制尚不完全明確，大致有以下幾種原因[4，5]：①改變了盆腔的微環境，從而影響到卵泡的發育和卵子的質量；②使輸卵管扭曲變形，不利于卵子和受精卵的運輸；③免疫功能異常，不利于精子與卵子結合、不利于受精卵著床；④影響卵巢功能，引起黃體功能不足。

對EM合并不孕的治療有藥物治療、手術治療、藥物和手術聯合治療，治療目的為：①減輕疼痛；②提高妊娠率；③盡可能延長到復發時間[6]。促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）是最有效的治療藥物，現對其分子結構、作用機制、用法和不良反應作一簡介。

1 分子結構及作用機制

天然促性腺激素釋放激素（GnRH）是下丘腦肽能神經元分泌的十肽激素，會通過垂體門脈系統以70～90 min/次的脈沖方式釋放，刺激垂體前葉細胞合成卵泡刺激素（FSH）和黃體生成素（LH）。GnRH的結構類似物包括GnRH-a和GnRH拮抗劑（GnRH-ant）[7]。GnRH-a由去除GnRH結構末端的氨基酸并將6位上的氨基酸置換為D-氨基酸所得，這種結構變化可大大增強GnRH-a與GnRH受體的結合且減少其代謝。GnRH-a用藥初期會增加LH和FSH的分泌，持續用藥后則因受體耗竭而能使LH和FSH的分泌減少，抑制卵巢功能、甚至達到去勢水平[8]。

2 用法

2.1 聯合手術治療

GnRH-a一般多與手術聯合使用，其中聯合腹腔鏡治療是中到重度EM合并不孕患者的一線治療方法[9，10]。術前使用GnRH-a治療可減少血管化、感染和種植面積，使異位病灶萎縮，由此減少手術創傷并使手術更易、更快，從而有利于徹底清除病灶和減少術后黏連[11]。對輕到中度EM患者，術后使用GnRH-a也能獲得很好的效果。Guan等[12]將102例經腹腔鏡治療的輕到中度EM患者分成兩組，分別使用GnRH-a和安慰劑治療并隨訪24個月。結果顯示，GnRH-a組的妊娠率為78%、對照組為55%，差異有統計學意義；自然流產率無明顯差異，分別為19%和13%。

Guo等[13]在B超監測下施行卵巢巧克力囊腫穿刺并使用長效GnRH-a治療、然后再進行體外授精-胚胎移植（IVF-ET），結果發現這種治療方法與對照組相比具有更高的得卵率、更高的胚胎質量評分、更高的移植率和臨床妊娠率。

2.2 在人類輔助生殖技術（ART）中的應用

EM相關不孕是體外授精（IVF）的指征之一。EM患者較輸卵管因素不孕患者的受精率、胚胎種植率和妊娠率明顯更低。為提高實施ART的EM合并不孕患者的臨床妊娠率，常在實施IVF前治療EM。Sallam等[14]對在實施IVF前給予GnRH-a治療的臨床隨機試驗進行了薈萃分析，發現臨床妊娠率明顯高于對照組（OR=4.28；95% CI，2.00～9.15），臨床出生率亦明顯高于對照組（OR=9.19；95% CI，1.08～78.22）。

另有研究報道稱，GnRH-a還可替代人絨毛膜促性腺激素（HCG）激發卵泡的最后成熟[15]。Griffin等[16]研究發現，與單用GnRH-a相比，使用GnRH-a聯合低劑量HCG治療能提高妊娠率和臨床出生率，同時不會增加卵巢過度刺激綜合征的產生。

3 提高妊娠率的機制

EM患者的免疫功能異常，腹腔液和卵泡液中B淋巴細胞、單核-吞噬細胞比重的升高會改變腹腔和卵泡微環境，使得巨噬細胞在與抗原物質相遇時吞噬功能加強，對卵母細胞和胚胎有直接細胞毒作用。此外，各種細胞因子，包括白介素（IL）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和血管內皮生長因子（VEGF）等在EM患者腹腔液中的水平增加，對卵子及胚胎也有毒性作用[17]。GnRH-a不僅有下調促性腺激素的作用，還具有免疫抑制效應，能使EM患者體內的自然殺傷細胞活性及數量、與EM相關的自身抗體水平和腹腔液中增高的IL-1、TNF-α和VEGF水平均顯著降低[18]。據報道，TNF-α或雌激素能明顯促進子宮內膜間質細胞表達IL-8，而GnRH-a能抑制TNF-α和雌激素的這種效應[19]。

子宮內膜容受性是指子宮內膜允許胚胎定位、黏附和侵入，從而使胚胎著床的狀態。白血病抑制因子（LIF）和整合素ανβ3被公認是子宮內膜著床窗口期標志物的代表。多項研究證實，EM患者接受GnRH-a治療后的在位內膜整合素ανβ3的表達增加、胚胎種植率提高[20，21]，表明GnRH-a能提高子宮內膜的容受性。GnRH-a還能抑制一氧化氮（NO）合成酶的活性，由此維持子宮內膜血管的正常通透性、減少子宮的異常出血和提高精子活力，對卵泡和胚胎具有保護作用。因此，GnRH-a可以通過抑制子宮分泌NO來提高EM患者的生育能力[22]。

4 不良反應

使用GnRH-a治療能產生藥物性卵巢切除作用、由此導致雌激素水平低下，故患者會出現更年期綜合征樣癥狀，如潮熱、多汗、陰道干澀和骨質丟失[23]。臨床上可采用反添加療法來減少這種不良反應，一般是在使用GnRH-a治療3～6個月后加用低劑量雌激素。

GnRH-a的過敏反應非常罕見。不過，一旦發生可能會危及生命。Annemarie等[24]報道了1例亮丙瑞林所致過敏病例的情況。該患者于2002年因左側卵巢子宮內膜異位囊腫而接受了腹腔鏡手術，術后使用孕激素治療，2005年因有生育要求停用孕激素，3年后自然妊娠，產后4個月恢復月經來潮，但出現進行性加重的痛經、便秘和慢性盆腔痛。使用避孕藥治療無效，故改用GnRH-a亮丙瑞林治療。首次注射后患者出現腹部酸痛；第2次用藥后2 h，患者出現頭暈、眼花、視力模糊和抽搐等癥狀，前后共持續了5 h。

GnRH-a對妊娠是否有影響的報道極少。Fatima等[25]對在孕早期不知情的情況下使用了GnRH-a治療的4例患者及孩兒進行了密切隨訪。3例是在使用長效GnRH-a后5～8周發現妊娠的，1例是在注射短效GnRH-a后26 d發現懷孕的。4例患者中1例在妊娠14周時自然流產；3例足月分娩，未發現新生兒有任何合并癥及先天性畸形，對小孩出生后的生理和身心發育的定期評估也均未發現異常。

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（收稿日期：2012-10-09）