聚甲酚磺醛溶液對家兔陰道黏膜和皮膚刺激性的評估研究

摘要 目的：研究聚甲酚磺醛溶液的局部刺激性，以期為臨床合理用藥提供依據。方法：本實驗通過肉眼及病理組織學觀察，研究給藥期及恢復期聚甲酚磺醛溶液多次給藥對完整和家兔破損陰道黏膜及皮膚的刺激性。結果：聚甲酚磺醛溶液對家兔完整及破損陰道黏膜有輕度刺激反應，但無病理性損害；對完整皮膚無刺激反應，對破損皮膚有輕度刺激反應。結論：聚甲酚磺醛溶液具有選擇性的凝固作用，對壞死或病變組織可致蛋白質壞死變性脫落，對物理屏障完整的組織則無明顯刺激作用；其對屏障損壞后的皮下組織的輕度刺激屬藥物效應的固有體現，而非不良反應。

關鍵詞 聚甲酚磺醛溶液 陰道黏膜 皮膚刺激

中圖分類號：R984； R965.3 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2012）21-0023-04

聚甲酚磺醛溶液36%（w/w）主要成分為聚甲酚磺醛，為間甲酚磺酸和甲醛的聚合物，pH 0.6[1]。聚甲酚磺醛溶液臨床應用廣泛，能夠加速壞死組織的脫落，止血和促進愈合過程。婦科用于治療宮頸糜爛[2，3]、宮頸炎[4]、各類陰道感染等[5]；外科與皮膚科用于皮膚傷口與病變的局部治療。由于文獻報道[6]該藥有刺激性，為明確該藥的安全性，以家兔為實驗動物進行聚甲酚磺醛溶液對陰道黏膜和皮膚刺激性的評估研究。

1 儀器與材料

1.1 儀器

ACS-A型電子計重秤（上海友聲衡器有限公司）；KH-Q2016組織切片機（河北海闊醫療）；KH-TOb組織脫水機（湖北海闊醫療）；BL2000病理圖像診斷系統（成都泰盟）；Olympus生物顯微鏡。

1.2 試藥

聚甲酚磺醛溶液（Nycomed Deutschland GmbH），批號：111439，規格：25 ml/瓶，每克溶液含聚甲酚磺醛360 mg（36%）；硫化鈉（成都市科龍化工試劑廠，批號：20090913，規格：500 g）。

1.3 動物

雌性日本大耳白兔（簡稱家兔）36只，體重2.0～2.5 kg，購自四川省實驗動物專委會養殖場，生產許可證號：SCXK（川）2004-14。

2 方法

2.1 陰道黏膜多次給藥局部刺激性實驗

2.1.1 溶液的制備

取聚甲酚磺醛溶液，按1∶5稀釋度稀釋成7.2%（w/w）的溶液。

2.1.2 分組

取家兔24只，分為4組：完整陰道黏膜陰性對照組（純化水）、完整陰道黏膜聚甲酚磺醛組、破損陰道黏膜陰性對照組（純化水）和破損陰道黏膜聚甲酚磺醛組，每組6只。

2.1.3 給藥方法

完整陰道黏膜給藥：采用1∶5稀釋藥液陰道沖洗及不經稀釋藥液局部敷貼的2種給藥方法。每日進行陰道沖洗1次；每3天進行陰道及子宮頸敷貼1次，敷貼前先將浸有相應液體的棉簽插入宮頸管，轉動數次取出，以徹底清潔宮頸及宮頸管，去除分泌物；用注射器吸取0.2 ml液體滴在棉簽上，插入宮頸管進行敷貼，敷貼時間5 min。敷貼當日12 h后照例進行陰道沖洗。連續給藥15 d。破損陰道黏膜給藥：每只家兔實驗前24 h，將陰道用砂紙旋轉摩擦5次，致黏膜破損、有血液滲出。給藥方法同完整陰道給藥。

2.1.4 觀察指標

每次給藥前、敷貼給藥后1 h及陰道沖洗后1 h，以及恢復期內每日，肉眼觀察陰道黏膜有無充血、瘀血、水腫等刺激反應癥狀。按表1判定刺激反應級數[6]。

末次給藥后1 h，每組頸動脈放血處死3只家兔，解剖取出陰道壁及與沖洗液充分接觸的子宮頸，用福爾馬林-酒精-醋酸混合固定液（FAA液）進行固定，常規脫水，石蠟包埋切片，蘇木精-伊紅（HE）染色，在光學顯微鏡下觀察其病理學變化。每組剩余3只家兔恢復7 d后，同法取樣進行病理組織學觀察。

2.1.5 數據處理

計數資料采用Fisher精確檢驗法統計，計量資料采用t檢驗統計。P<0.05表示具有顯著性差異。

2.2 皮膚多次給藥局部刺激性實驗

2.2.1 分組

取家兔12只，6只作為完整皮膚給藥，分為完整皮膚陰性對照側（純化水）和完整皮膚聚甲酚磺醛側；其余6只作為破損皮膚給藥，分為破損皮膚陰性對照組（純化水）和破損皮膚聚甲酚磺醛組。

2.2.2 給藥方法

完整皮膚給藥：給藥前24 h，用剪刀剪去家兔脊柱兩側被毛，再用8% Na2S涂抹去毛區2 min后用溫水洗凈皮膚。去毛范圍為左側、右側兩個區域，每個區域面積為3 cm×3 cm。左側為聚甲酚磺醛側，右側為陰性對照側。將2.5 cm×2.5 cm大小的二層紗布放置于已去毛的皮膚上，將1 ml聚甲酚磺醛溶液或純化水滴于紗布上，用保鮮膜覆蓋，保持5 min后，溫水洗凈雙側皮膚。每天給藥1次，連續7 d。

破損皮膚給藥：去毛完成后對皮膚做破損處理，用砂紙磨至血液滲出為度，其余給藥方法同完整皮膚給藥。

2.2.3 觀察指標

每次給藥前后1 h、末次給藥后1、24、48、72 h以及恢復期內每日，在自然光線下進行觀察并記錄各區域有無紅斑及水腫，涂布部位是否有色素沉著、出血點、皮膚粗糙或皮膚菲薄情況及其發生時間和消退時間，并對紅斑及水腫按表2評分，計算各組皮膚總分的平均分值；按表3進行評價。

觀察結束后，每組頸動脈放血處死3只家兔，剪取敷貼部位皮膚一小塊，同2.1.4法染色并進行病理組織學觀察。

3 結果

3.1 陰道黏膜多次給藥局部刺激性實驗

完整陰道黏膜給藥：肉眼觀察，給藥1～12 d，陰道有少量白色條索狀固體分泌物產生，無充血及其他刺激反應，陰道黏膜刺激反應級數平均值為0.83～0.50，為中度刺激性。隨著給藥次數增加，有白色分泌物產生的家兔數量逐漸減少，13～15 d時陰道黏膜刺激反應級數平均值為0.33～0.17，為輕度刺激性。給藥結束后恢復期內觀察，未見分泌物產生，陰道黏膜刺激反應級數平均值為0，為無刺激性。

破損陰道黏膜給藥：肉眼觀察，給藥1～5 d，陰道有少量白色條索狀固體分泌物產生，無充血及其他刺激反應，陰道黏膜刺激反應級數平均值為1～0.50，為中度刺激性。隨著給藥次數增加，有白色分泌物產生的家兔數量逐漸減少，6～15 d時陰道黏膜刺激反應級數平均值為0.33～0，為輕度刺激性。給藥結束后恢復期內觀察，未見分泌物產生，陰道黏膜刺激反應級數平均值為0，為無刺激性。病理組織學檢查顯示無病理性損害發生（圖1）。聚甲酚磺醛溶液對家兔完整及破損陰道黏膜有輕度刺激反應，但無病理性損害。該刺激性為藥物效應的固有體現。

3.2 皮膚多次給藥局部刺激性實驗

完整皮膚給藥：聚甲酚磺醛溶液多次給藥對家兔完整皮膚無刺激反應。

破損皮膚給藥：給藥前至末次給藥后1 h均有輕度紅斑出現，停藥后紅斑消失。病理組織學檢查顯示給藥期陰性對照組有2只家兔背部皮膚表皮可見灶性變性、壞死及炎細胞浸潤；聚甲酚磺醛組有1只家兔背部皮膚表皮變性、壞死及炎細胞浸潤比較重，同時真皮淺層可見灶性病變、壞死及炎細胞浸潤。恢復期各組兔背部皮膚表皮及真皮未見變性、壞死及炎細胞浸潤（圖2）。砂紙摩擦對皮膚的破損程度較為劇烈，新破損組織由于細胞和血管破裂，有一定的滲血及組織液滲出，藥物與破損細胞的接觸十分充分，從而暴露出一定的刺激性。

4 討論

聚甲酚磺醛溶液對壞死或病變組織具有選擇性的凝固排除作用，能夠促進組織再生和上皮的重新覆蓋；還可以引起小血管收縮并促進纖維蛋白凝固，導致蛋白質壞死變性脫落。聚甲酚磺醛溶液的說明書提示其對組織具有一定的刺激性。陰道黏膜刺激性實驗中發現，給藥后陰道有白色條索狀固體分泌物產生，推測其原因為藥物接觸受試組織后，滲透進入黏膜以下的組織，產生了一定的刺激，分泌物為壞死脫落的陰道黏膜上皮組織。完整陰道黏膜刺激性實驗中，因陰道黏膜組織完整，無破損組織暴露，組織屏障性完整，故刺激反應輕微。在破損陰道黏膜刺激性實驗中，用物理方法直接破壞了陰道上皮組織，使藥物直接接觸上皮下的結締組織，結合該藥品的藥理學特性，對破損組織出現一定的刺激，促進破損組織的壞死脫落也是該藥的正常效應。該刺激作為為聚甲酚磺醛溶液固有作用的體現，不應視為不良反應。

在聚甲酚磺醛溶液完整皮膚給藥局部刺激性實驗中，未發現藥物對皮膚及皮下組織有刺激作用。參考多次給藥對陰道黏膜有輕微的刺激反應的實驗結果，推測由于皮膚的組織屏障特性優于陰道，藥物滲透性不強，短時間不足以大量地滲透進入皮下組織，因此不足以對組織產生刺激性。說明該藥即使較長時間接觸皮膚組織，也不會帶來安全性方面的擔憂[7]。

參考文獻

[1] 黃宏業， 胡庭俊. 獸用復方聚甲酚磺醛栓的制備及臨床應用[J]. 廣西畜牧獸醫， 2009， 25（6）： 330-331.

[2] 梁莉萍， 劉文霞， 潘湘粵. 聚甲酚磺醛溶液治療宮頸糜爛564例臨床觀察[J]. 求醫問藥， 2011， 9（10）： 144-145.

[3] 肖芬球， 朱麗華. 聚甲酚磺醛栓治療陰道殘端出血的臨床觀察[J]. 藥物與臨床， 2010， 48（19）： 36-37.

[4] 張樹嬋. 重組人干擾素α-2b陰道泡騰膠囊聯合聚甲酚磺醛栓治療宮頸炎的臨床觀察[J]. 中國社區醫師， 2012， 14（1）： 130-131.

[5] 張輝. 高頻電刀聯合聚甲酚磺醛溶液治療前庭大腺囊腫的療效觀察[J]. 中國實用醫藥， 2011， 6（20）： 117-118.

[6] 化學藥物刺激性、過敏和溶血性研究技術指導原則課題研究組. 化學藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術指導原則[EB/OL]. （2005-03-18）[2012-07-10]. http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0055/10368.html.

[7] 郭玲， 黃振. 聚甲酚磺醛栓致變態反應分析[J]. 中國實用醫藥， 2010， 5（33）： 177-178.

（收稿日期：2012-07-02）