注射劑中不溶性微粒相關研究現狀及思考

摘要 目的：分析注射劑中不溶性微粒的現狀及控制措施，確保安全用藥。方法：分析近年有關注射劑中不溶性微粒的相關國家標準和研究文獻，探討各環節可行的有效防范措施。結果：通過嚴格執行國家標準，控制注射劑生產、配置和使用的各個環節，推廣精密輸液器等措施，可有效防范不溶性微粒的危害。結論：加強用藥指導、提升相關標準、規范和改進輸注器材可有效減少注射劑中不溶性微粒的危害。

關鍵詞 不溶性微粒 注射劑 預防措施

中圖分類號：R944.1 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533（2012）21-0029-04

注射劑中的不溶性微粒是指藥品在生產或使用過程中經由各種途徑產生或混入的微粒性雜質，粒徑在1～50 μm、肉眼不可見，但因其可隨血液流動卻不能被代謝而可能對人體造成難以發現和潛在的嚴重危害。20世紀30年代起研究人員開始認識到不溶性微粒的危害，并于60、70年代間對此開展了大量的實驗及臨床研究，隨后不溶性微粒控制被納入注射劑質量標準，且其檢測方法得到不斷改進。現在，有關注射劑中不溶性微粒可能對人體造成危害的觀念已為臨床廣泛接受，過敏反應、靜脈炎、血管栓塞、微循環堵塞、動脈硬化、熱原反應、肉芽腫、肺栓塞等多種與不溶性微粒有關的不良反應都會引起醫護人員的重視。本文著重分析和探討對注射劑中不溶性微粒的研究現狀及防控措施。

1 研究現狀

1.1 注射劑過度輸注和不合理配伍

與其他劑型相比，起效迅速是注射劑的最大特點。也正因為這樣，注射劑給了患者“起效快”、“好藥”的印象，成為其被過度使用的重要推手。有數據顯示，2009年我國醫院共用掉104億瓶輸液，相當于13億人每人每年輸注了8瓶輸液，遠高于國際上人年均2.5～3.3瓶輸液的水平。這個數字在藥學人員的眼中尤其覺得觸目驚心。有報道稱，發達國家注射劑的使用率僅占0.12%～5.00%，而國內北京地區幾家三級甲等醫院的注射劑使用率達10%左右，農村有些地方甚至75.6%的處方含有注射用藥[1]。臨床上如此普遍地使用甚至濫用注射劑的背后存在著巨大的安全隱患，其中輸液反應是危害性最大、最令人擔憂的后果。有人分析了某醫院輸液反應的發生原因，結果顯示注射劑中不溶性微粒超標是第一大原因，占總研究病例的37.5%[2]。

此外，注射劑的配伍不合理除會導致發生化學反應外，還可能引起pH和溶解度變化，由此產生大量的不溶性微粒。尤其是中藥注射劑，由于其成分復雜，故在與其他藥品配伍時容易引起渾濁、變色和沉淀等現象，主要原因包括配伍后pH發生了變化和稀釋對助溶劑或穩定劑產生了影響，從而使藥品的溶解度改變，導致藥品分解或沉淀；陽離子藥品與陰離子藥品配伍使藥物的有效成分發生變化；藥物的溶解狀態或溶膠狀態被破壞等。因此，中藥注射劑與其他藥品配伍不當不僅無法提高療效，而且還可能使藥效降低甚至毒性增加，由此引發藥品不良反應。

1.2 涉及注射劑中不溶性微粒的國家標準

注射劑中的不溶性微粒來源于其生產和使用過程，而目前在藥品生產和使用的管理方面對此兩環節均有相應的規范和制度來保證藥品的安全。例如，生產過程中的GMP、《中國藥典》對注射劑的檢測標準、國家標準化管理委員會關于一次性輸液器的國家標準等都對控制不溶性微粒的危害起著重要作用。

1.2.1 注射劑中不溶性微粒檢測的質量標準

對注射劑中不溶性微粒的檢測標準及方法，《中國藥典》已從最初的僅通過目視法檢查澄明度發展到目前使用兩種方法檢測并限定粒徑≥10和25 μm的微粒數（表1）[3]，且其2010年版中還增加了對供生產注射用的無菌原料藥的微粒檢查項目。換言之，隨著人們對不溶性微粒造成的危害的認識不斷深入，《中國藥典》對注射劑中微粒的控制也越來越嚴格。

不過，在《中國藥典》對注射劑中不溶性微粒檢測的規定中有兩點必須予于注意：

1）《中國藥典》對注射劑中微粒的控制僅限于粒徑≥10和25 μm的微粒數，對粒徑<10 μm的微粒則未作規定。

實際上，人體最小的毛細血管內徑僅有4～7 μm，嬰、幼兒的毛細血管更細，只有粒徑在2 μm以下的微粒才可能通過腎交換被排出體外，而粒徑為2～10 μm的微粒無法被排出。微粒進入體內造成危害的部位一般多在肺、腦、腎、眼等處，較大的微粒會直接造成局部循環障礙、引起血管栓塞或導致肉芽腫，且有短期內可見的特點，而粒徑為2～10 μm的微粒則可能造成潛伏性的更大危害。

已有多項研究表明，粒徑>10 μm的微粒只占注射劑中微粒的極小部分。崔嶸等[4]測定了36種注射劑中的不溶性微粒粒徑，發現粒徑1～10 μm微粒占總微粒數的98.11%，而中藥注射劑和無菌粉末中的這一比例更高。另有研究發現，甲硝唑無菌粉末溶解后粒徑2～5 μm微粒占總微粒數的99%左右，粒徑在10 μm以上的僅占1%不到。

2）《中國藥典》僅對注射劑成品進行微粒控制，而未對注射劑使用過程中的復溶（復配）及稀釋后的輸液作出相似規定。

絕大多數注射劑在使用時都需要復配或稀釋，而復配在操作環境、操作方法和配伍輸液等方面均與藥典對注射劑中不溶性微粒的檢測過程不同，是注射劑在使用過程中引入或形成不溶性微粒的關鍵環節。有關研究表明，在輸液中添加藥物、尤其是粉針劑和中草藥制劑后會產生明顯數量的微粒[5]。對甲硝唑注射劑進行的質量評價顯示，注射用甲硝唑無菌粉末復配液中的小粒徑微粒數大量增加，其原因可能包括注射用無菌粉末溶解不全、輸液pH的影響和復配過程中的不適操作等[6]。

常有注射劑成品的不溶性微粒檢測合格、但在復配后的輸液中卻微粒數大幅增加甚至超出藥典限定標準的情況[7]，尤其是中藥注射劑此類情況的發生率更高。鑒于此，已有學者建議在藥典中增加對人體同樣有較大危害的粒徑2～10 μm微粒進行限量控制的規定，并增加對注射劑復配后混合溶液中微粒的限定[8]。

1.2.2 輸液器的國家標準

輸液器是防止微粒進入人體的重要環節，尤其是在終端過濾器出現后，輸液器更已成為防止微粒進入人體的重要屏障。在國內，協和醫院于1979年首次在輸液過程中使用終端過濾器。國內1986年開始生產一次性過濾器，目前輸液器的國家標準已與國際標準基本一致。這些標準要求，一次性輸液器中的空氣過濾器對空氣中粒徑0.5 μm以上微粒的濾過率應不小于90%、藥液過濾器使用直徑（20±1）μm的膠乳粒子混懸液進行濾過率試驗的濾過率應不小于80%。

值得探討的是，國家標準中對輸液器上的藥液過濾器的規定是否過寬？如前所述，在注射劑使用過程中的復配或稀釋環節會引入微粒且為數不少，而終端過濾器是防止這類微粒進入人體的最后一道屏障。注射劑復配后的輸液中的微粒粒徑絕大多數<10 μm，藥典也要求控制注射液中粒徑≥10 μm的微粒數，而藥液過濾器僅截留粒徑>20 μm的微粒，難以滿足安全輸液的需求。

目前國內一次性輸液器的藥液過濾器孔徑多在15 μm左右。實驗研究顯示，不同廠家生產的輸液器的過濾效果存在較大差異，質量好的輸液器可使粒徑>10 μm的微粒數大大減少且同時還能減少粒徑2～5 μm的微粒數，而質量差的輸液器對各種粒徑的微粒均無截留作用。此外，同一廠家生產的不同批號的輸液器對微粒的截留效果也不盡相同[9，10]。藥監部門對輸液器的質量監督檢查結果也顯示，熱原、微粒污染和藥液過濾器不符標準是一次性輸液器檢驗不合格的主要原因。

2 防范微粒危害，保障用藥安全

2.1 強化合理用藥措施，減少注射劑的過度使用

世界衛生組織、合理用藥國際網絡（International Network for Rational Use of Drugs， INRUD）和我國衛生部醫療服務處曾經資助和指導深圳的6家醫院對注射劑及抗菌藥的使用進行干預，結果在實施干預措施之后發現，這6家醫院的門診注射劑使用比例明顯下降，其中呼吸內科從33%降至12%、兒科從44%降至10%[11]。這說明通過人為干預可以控制注射劑的過度使用，同時也為臨床解決此問題提供了一種有效的方法和思路。

2.2 控制生產環節，使用合格產品

在藥品和輸液器材的生產過程中均可引入微粒，而嚴格實施GMP是減少注射劑成品中微粒數的有效措施。目前國內有關注射劑中不溶性微粒的研究均顯示，注射劑成品的檢測結果基本都符合藥典要求，但在復配后大多出現了微粒增多甚至超出藥典標準的現象。

優質的輸液器材可有效截留微粒，而不合格的輸液器材不僅不能減少微粒、反而會因為輸液器壁、濾膜等脫落而增加微粒數。早先有研究顯示，在一次性輸液器上安裝藥液過濾器可控制粒徑l0～25 μm的不溶性微粒數，但同時卻會增加藥液中粒徑2～5 μm的微粒數[12]。近期一項對一次性注射器的研究也表明，與使用醫院供應室常規處理的玻璃注射器和針頭相比，使用規格為20 ml的一次性注射器和針頭配液中的不溶性微粒數明顯增加[13]。因此，控制一次性輸液器材的生產過程、給臨床提供合格的輸液產品對防控微粒危害至關重要。

2.3 控制藥液配置環節，安全使用注射劑

2.3.1 減少注射劑配伍

在上市的新藥注射劑中有相當一部分的配伍研究還待完善，而不溶性微粒數的增加及其粒徑增大等是配伍不當的常見結果。因此，在無充分實驗數據時，臨床上應盡量減少注射劑的配伍使用、特別是應盡量少用多組配伍藥液。

2.3.2 配置環境

在衛生部于2002年發布的《醫療機構藥事管理暫行規定》中已有明文規定：醫療機構要根據臨床需要逐步建立全腸道外營養和腫瘤化療藥物等靜脈內用液體配制中心（室），實行集中配制和供應。我國的第一家靜脈內用藥物配置中心（Pharmacy Intravenous Admixture Services， PIVAS）于1999年在上海靜安區中心醫院建成，至2003年已有200多家醫院設立了PIVAS[14]。有效控制微粒污染是PIVAS的重要目標。多項研究結果表明，與普通治療室配制的輸液相比，由PIVAS配制的輸液中的不溶性微粒數明顯下降[15]。

2.3.3 探索新型輸注器材，改進配置方法

“工欲善其事，必先利其器”，輸液器材對微粒的有效防范作用是不言而喻的。姜玉等[16]研究了能同時用于靜脈滴注和靜脈推注的雙接頭過濾器，通過調整藥液過濾器的位置和改善輸液器的連接結構使之方便拆卸，用于靜脈推注時可有效過濾靜脈推注藥液中的不溶性微粒。針對反復穿刺造成的橡皮脫屑等不溶性微粒，也有醫護人員發明了一種新型溶藥器，可減少藥液配制過程中的穿刺次數，同時通過加用濾器，有效降低藥液中的不溶性微粒數，非常適用于配伍加藥較多的輸液[17]。另有一種一次性使用的配液過濾輸液器，可在藥液配入大輸液前預先濾除可見異物和不溶性微粒、有效減少配液過程中引入的污染、防止污染物進入藥液并長時間作用而形成輸液器終端過濾器無法濾除的有害物質[18]。對這些革新與發明，醫療管理機構應該予以支持和鼓勵，促進發明者與醫療器材生產廠家聯合研發，探討其推廣的可行性，使之能為安全用藥服務。

2.4 控制輸液環節，嘗試推廣精密過濾輸液器

有效的輸液終端過濾裝置是防止不溶性微粒進入人體的最可靠手段。目前，普通的一次性輸液器的過濾精度尚不理想，其過濾介質的孔徑一般在15 μm左右，對粒徑6～10 μm的微粒幾乎沒有截留作用，而精密藥液過濾器對總不溶性微粒的截留率可達91.01～99.97%[4]。2001年國家質量監督檢疫檢驗總局發布的精密輸液器的國家標準要求，終端過濾介質的孔徑不得超過5 μm。目前市售的精密輸液器根據藥液過濾器的孔徑有5、3、2、1.2和0.2 μm等規格，不同規格的精密輸液器均可截留粒徑>5 μm的微粒，從而達到安全輸液的目的[19]。有研究發現，在使用普通的一次性輸液器靜脈輸注前列腺素E1和二磷酸果糖的90例患者中，74例表現出穿刺靜脈的劇烈疼痛、58例可見沿靜脈走向的紅色條紋、18例靜脈變硬并呈條索狀；改用精密過濾輸液器輸注后，90例患者均訴靜脈疼痛減輕、至少能耐受，同時紅色條紋減少或消失[20]。此外，在同時觀察的使用精密輸液器輸注患者中未發生輸液反應，接受靜脈輸注前列腺素E1和二磷酸果糖患者均未訴有不能耐受的疼痛、也未出現靜脈硬化現象。

2006年發布的美國《輸液治療護理實踐標準》建議：輸注非脂類液體時，應使用孔徑0.2 μm空隙過濾膜的過濾器，以截留細菌及微粒并消除液體中的氣泡；輸注脂類或全營養液時，應使用孔徑1.2 μm空隙過濾膜的過濾器，以去除微粒并消除液體中的氣泡。但在國內，《中國藥典》僅對極少數藥品（如蘭索拉唑）規定必須使用孔徑1.2 μm的精密輸液器進行輸注。

目前推廣精密輸液器尚有一定難度，主要原因可能有以下幾點：①精密輸液器的價格一般為普通輸液器的1～3倍；②絕大多數地區尚未將其納入醫保；③使用中存在一定問題如常會出現滴注不暢，操作也較普通輸液器略復雜。不過，對某些特定患者群體如兒童、老年人、癌癥、心血管病和需長期輸液患者等以及輸注某些特定注射劑如中藥注射劑、粉針劑、氯化鉀、果糖、甘露醇、脂肪乳和化療藥物等時，還是應該嘗試推廣使用精密輸液器，以期最大程度地降低不溶性微粒帶來的危害。

3 結語

目前，臨床醫護人員對不溶性微粒的危害已有共識，但多數患者因缺乏醫藥專業知識而認識不到注射劑存在的安全隱患，只圖其“起效快”，常主動要求醫生給予“掛水”治療。同時，因為醫患關系、藥品價格等因素，很多醫生、尤其是基層醫生也傾向于為患者提供“更好、更快”的治療方式。因此，有必要加強對患者和醫生的用藥安全教育，從多個渠道如社區醫療宣傳、門（急）診用藥宣傳和專科用藥指導等讓患者認識到微粒的危害、增強安全用藥意識，由此降低注射劑的使用率、最大程度地減少微粒危害。

有關控制和防范微粒進入人體的措施和技術也有待進一步提高。現行的對藥品及輸液器材的檢測標準在防范微粒危害方面發揮了重要作用，但在檢測方法、濾材的材質等方面仍有改進的必要。這就要求藥學技術人員與臨床醫護人員共同努力，加強防范不溶性微粒進入人體造成危害的措施，從而確保患者的用藥安全。

參考文獻

[1] 劉勝男， 趙志剛. 國際上注射劑應用的評價和管理[J]. 藥品評價， 2010， 7（14）： 6-9.

[2] 趙廣娟. 臨床輸液反應288例分析及對策[J]. 中國實用醫藥， 2008， 3（12）： 61-62.

[3] 國家藥典委員會編. 中華人民共和國藥典二部. 2010年版[M]. 北京： 中國醫藥科技出版社， 2010： 附錄71-附錄73.

[4] 崔嶸， 李光輝， 孟顏， 等. 36種注射劑中不溶性微粒的研究[J]. 中國新藥雜志， 2003， 12（11）： 921-924.

[5] 樓亞敏， 林海丹.藥物配置后不溶性微粒的觀察研究[J]. 藥物分析雜志， 2005， 25（9）： 1125-1128.

[6] 都麗萍， 梅丹. 市售3廠家甲硝唑注射劑的質量評價[J]. 中國藥房， 2010， 21（33）： 3138-3141.

[7] 顏志婷， 林小小， 黃樂松. ZWJ-20用于常用中藥注射液輸液微粒的檢測[J]. 江西醫藥， 2011， 46（12）： 1131-1133.

[8] 黃佳， 白彩珍， 山廣志， 等. 中國藥典對注射劑中不溶性微粒的監控變革及防控微粒污染的措施[J]. 藥品評價， 2010， 7（16）： 18-21.

[9] 劉偉， 包麗麗. 一次性輸液器終端濾器對輸液中微粒影響的考察[J]. 中國醫院藥學雜志， 1998， 18（10）： 464-465.

[10] 李恩敬. 不同廠家生產的一次性輸液器對輸液中微粒濾過作用的比較[J]. 安徽醫藥， 2005， 9（3）： 215-216.

[11] 陳衛果， 陸奇凱， 關小彬， 等. 采用干預對策減少珠海市6所醫院抗菌藥及注射劑的過度使用[J]. 藥物流行病學雜志， 2007， 16（6）： 353-355.

[12] 鄧海根. 對使用一次性輸液器利與弊的研究[J]. 中國藥房， 1991， 2（1）： 9-11.

[13] 李耀榮， 徐青青， 莫玉芳， 等. 靜脈輸液不溶性微粒監測體系的建立研究[J]. 中國藥業， 2011， 20（19）： 40-42.

[14] 江海東， 王錦宏. 醫院藥學發展的新平臺——靜脈用藥調配中心[J]. 上海醫藥， 2010， 31（10）： 447-449.

[15] 陳秋云， 何錦文， 黃賽玲. 不同靜脈藥物配置環境藥液質量的對比研究[J]. 海峽藥學， 2010， 22（1）： 30-32.

[16] 姜玉， 王舒， 郭菊香. 雙接頭過濾輸液器的研制及其應用價值[J]. 齊齊哈爾醫學院學報， 2012， 33（5）： 618-619.

[17] 王曉紅， 崔秀彥， 李紅娜， 等. 新型溶藥器對減少靜脈藥物配置中不溶性微粒的研究[J]. 護士進修雜志， 2012， 27（10）： 933-935.

[18] 王守慧， 李鵬娟， 劉桂蘭. 一次性使用配液過濾輸液器對配藥質量的影響[J]. 中國藥房， 2011， 22（13）： 1235-1237.

[19] 李翠淑. 微粒污染輸液液體的探討及預防[J]. 中華實用中西醫雜志， 2001， 14（9）： 2034-2035.

[20] 張淑崑. 精密輸液器在臨床應用的體會[J]. 吉林醫學， 2012， 33（14）： 3119-3120.

（收稿日期：2012-06-14）