論利尿劑新的潛在危害

關鍵詞：利尿劑心臟毒性腎功能衰竭低鈉血癥痛風

【中圖分類號】R4【文獻標識碼】B【文章編號】1008-1879（2012）10-0062-02

資料顯示，利尿劑問世于20世紀50年代，隨即與肼屈嗪、利血平、地巴唑等共同成為當時高血壓治療的主要藥物，在高血壓治療中曾經發揮了極其重要的作用。美國預防、檢測、評估與治療高血壓全國聯合委員會指南中推薦對多數無并發癥的高血壓患者都應該首先使用利尿劑，聯合使用2種以上降壓藥物，其方案中必須包含噻嗪類利尿劑。然而，近年來的臨床研究和實踐發現，利尿劑和一些新藥比較，可能存在一定的劣勢，長期使用較大劑量利尿劑可引起一系列不良反應，可能給高血壓患者帶來一些不良的預后，或抵消降壓帶來的益處。而且，近年來利尿劑的一些新的潛在危險亦逐步被發現，現就此作一論述。

1可引起“心臟毒性”

1987年美國著名心臟專家Kaplan等認為氫氯噻嗪不能減少心肌梗塞發生率，可能由于“心臟毒性”和脂質代謝紊亂所致。美國多項危險因子干預試驗發現高血壓病人伴心電圖異常者，用利尿劑后猝死增加。1988年Framingham的流行病學觀察也報告認為利尿劑治療高血壓有增加猝死的危險。但也有學者在評定研究多個報告數據后認為無論有無低血鉀，噻嗪類利尿劑不增加室性心律失常的發生率。

2可引起腎功能衰竭、水腫增加

應用利尿劑消腫，治療腎功能不全，是臨床上治療這一疾病常用的藥物。而近來的報道說明，利尿劑有潛在使水腫加重、引起腎功能不全^[1]，有關其機理，目前認為是諸多因素所致，日本七里真義等^[1]調查了12例長期服用呋喃苯胺酸患者，有引起腎功能下降者，其下降程度與藥物劑量無關，而與長期服用的時間密切相關。連續服用4年以上的患者，急性腎功能不全發生率高，如停用呋喃苯胺酸后，其腎功能約經3～4周可恢復正常。

任何利尿劑治療，均可引起血管內容量缺失而引起氮質血癥。雖然肝硬化時由于利尿劑引起的氮質血癥往往是可逆的，但也可促發嚴重的不可逆性腎衰^[2]。

3可引起鉀代謝異常

各種利尿劑大約減少血鉀0.5mmol/L，有些病人可維持血鉀在正常范圍，但有10-15%的病人血鉀可降至小于3.5mmol/L，有些病人即使血鉀正常，但整個體內處于缺鉀狀態，也可在應激反應時鉀進入細胞內發生低血鉀，可增加應激反應心肌缺血導致的惡性室性心律失常。在各種利尿劑中，噻嗪類利尿劑和速尿引起低血鉀較為明顯，長效的噻嗪類利尿劑（如氯噻酮）比中效的氫氯噻嗪更明顯，氫氯噻嗪引起的低血鉀與劑量相關，劑量越大，低血鉀的發生率越高。若適度的限鈉（60-80mEg/日）丟鉀最少，高鈉或過度限鈉低血鉀都很明顯。故應用時可加保鉀利尿劑或適量補鉀。

4可顯著增加患者新發糖尿病風險

最近一些臨床試驗證明其單獨或聯合β-B使用后新發糖尿病明顯增加。Messerli在2008年進行的一項薈萃研究中，對包含30842例高血壓患者的6項研究進行分析后發現，利尿劑降壓治療可顯著增加患者新發糖尿病風險34%，β-B可顯著增加患者新發糖尿病風險25%，其他降壓藥如鈣拮抗劑、ACEI、ARB等對新發糖尿病無顯著影響。不管是高尿酸血癥和糖尿病均是心血管病的獨立危險因素，因此可以預測如長時間（5～10年）使用對代謝有影響的噻嗪類利尿劑，可能會使降壓產生的心血管獲益逐步降低甚或消失。

5可誘發老年婦女嚴重低鈉血癥

有人^[3]觀察了16例老年婦女，應用利尿劑后誘發低鈉血癥的情況，結果表明，有15例發生嚴重的低鈉血癥，12例患者有水中毒體癥。患者的年齡為76.5±2.2歲。他的研究表明，利尿劑誘發低鈉血癥病例的85%為女性。為何老年女性的高血壓用利尿劑后特別易發生嚴重低鈉血癥，其可能為在噻嗪類利尿劑作用下，對抗利尿激素（ADH）釋放的非滲透性刺激發生異常的敏感，易于發生低鈉血癥，而速尿則無此現象。這一觀察無一例死亡，也未發生神經系統后遺癥，但已有報告利尿劑誘發的低鈉血癥中可發生這些情況。

6可誘發痛風

利尿劑誘發痛風主要與高尿酸血癥有關。利尿劑產生高尿酸血癥的機制是腎小球對尿酸鹽吸收增加，而對尿酸鹽的分泌減少。尿酸鹽的排泄對血容量的增加極其敏感，血容量僅相對較少程度減少時，尿酸鹽排泄則顯著減少。然而，如果從尿中丟失的液體同時以等滲鹽水替代，尿酸鹽排泄仍保持正常。由此來看，只要使用利尿劑就完全可能誘發痛風。如有人報道^[4]，有6例長期應用螺內酯或呋喃苯胺酸等利尿劑治療至少兩年的患者確診有痛風。可累及手、腳、膝關節。使血細胞凝集試驗陽性，血沉加速。幾年來的觀察表明，利尿劑痛風既可被袢利尿劑、噻嗪類及保鉀類利尿劑單獨使用所引起，亦可被聯合應用所誘發。預防的辦法是間歇性地應用利尿劑，避免體內尿酸蓄積。在了解以上這些潛在危險后，臨床應用利尿劑時，就應該加以注意。應做到經常了解這方面的報道，嚴格掌握適應癥，杜絕濫用或長期大劑量應用，并逐步將人們對利尿劑的血藥濃度監測的重要性提高到與洋地黃、抗癲癇藥物^[5]一樣，來監測其體內藥物動力學狀態，做到利尿劑的合理使用，避免潛在危險的出現^[6]。

參考文獻

[1]七里真義.日本醫學介紹，1985；6（4）：162

[2]馬濟民.臨床薈萃，1986；1（7）：4

[3]郁鳴摘.國外醫學—老年醫學分冊，1985；6（1）：40

[4]Practitioner，1985，229：281

[5]擇田義正，他.日本醫學介紹，1985；6（4）：152

[6]陳曼麗，譯.美國醫學雜志中文版，1985；4（1）：24