青光眼與谷氨酸、細胞凋亡的研究

摘要：人們在對青光眼病癥的研究中，發現神經損害是以視網膜神經節細胞凋亡的形式發生的，從而造成青光眼神經損害，也就是說，谷氨酸是視網膜神經節細胞凋亡的主要因素。如今，基因表達跟視網膜神經節細胞的凋亡之間關系還沒有起步，當前認為Ca2+內流與谷氨酸的釋放有可能促進神經營養素的轉變，而NO、神經營養素、氧自由基可能控制谷氨酸的釋放，而Ca2+、谷氨酸、自由基、NO又成為刺激凋亡的因素，運用一定的信息傳遞把凋亡的基因激活，從而觸發了凋亡。開展受體抑制劑與谷氨酸的研究就有打破此循環的可能，以此保護視網膜神經節細胞。從凋亡機制做為開端開展研究，會促進青光眼研究的深入發展。

關鍵詞：青光眼 谷氨酸 凋亡

【中圖分類號】R4 【文獻標識碼】A 【文章編號】1008-1879（2012）11-0015-01

青光眼屬于常見難病癥，它發病非常迅速，隨時即可導致患者失明，所以危害性大，受到國內外眼科專家的高度關注。青光眼的特征為眼內壓間斷性或者持續性升高的水平超過眼球所能耐受的程度而造成視功損害，在急性期最早二十四小時內就會造成完全失明的危險。是視神經損害范疇的常見疾病。我們知道，視神經包括許多神經纖維，一旦眼內壓增高，就完全有可能使神經纖維受到損害，造成視野缺損。

青光眼的病因非常復雜，所以，其臨床表現更具多變性，其中包括急性閉角型、亞急性閉角型、慢性閉角型、開角型青光眼。

一般情況下在幼兒出現臨床表現的青光眼為先天性青光眼，三歲以前發病，通常會產生溢淚、眼瞼痙攣、羞明和大角膜，三歲后發病的青光眼則為進行性近視。

據調查，我國青光眼的發病率為1%。當前，我國對青光眼的發病機理及診治方法研究在國際處于較領先水平，青光眼病癥研究也成為眼科領域的重點，由于青光眼的病因，特別是發病機制依然不十分清楚，所以到目前為止，眼壓也依然是眼科關注的核心和重點，并且從視神經損害角度出現二種學說，即血流說和機械學。血流說認為是由于視乳頭的血流異常面是導至的青光眼。機械說認為，眼壓增高會壓迫視神經，影響視神經功能，同時也壓迫神經纖維，至使節細胞軸漿流動受阻，防礙細胞正常代謝而死亡。

1 谷氨酸在青光眼發病過程中的作用

人們在對青光眼病癥的研究中，發現神經損害是以視網膜神經節細胞凋亡的形式發生的，從而造成青光眼神經損害，也就是說，谷氨酸是視網膜神經節細胞凋亡的主要因素。目前，有關專家提出“興奮毒性”一詞，谷氨酸是視網膜主要的神經遞質，屬于中樞性神經遞質，它釋放后作用于其受體，被酶降解和神經元膠質細胞重攝取而清除。并且在神經元內濃度較高，在突觸內短暫釋放，一般不會引起毒性。如果在眼壓升高的情況下，極易引起谷氨酸量釋放，細胞外谷氨酸濃度升高的原因有以下幾個方面：第一，壓力作用造成受損細胞膜通透性增加；第二，Müller細胞的功能減弱，清除減少；第三，死亡細胞溢出谷氨酸。

研究表明，如果出現細胞間隙存在大量谷氨酸刺激神經元細胞膜受體，至使Cl-、Na+、Ca2+水進入細胞內，水鈉潴留，神經元細胞水腫壞死，細胞外高K+、低Na+加重神經元損傷；而細胞內Ca2+又重新分布；谷氨酸刺激細胞表面受體，特別是NMDA受體后，引起Ca2+內流，激活鈣敏感酶。

NOS催化L-精氨酸合成NO，NO直接對細胞產生毒性，同時ONOO-與其他氧自由基，導致神經節細胞死亡等。

2 谷氨酸受體拮抗劑與作用

我們針對谷氨酸對視神經細胞損傷機制開展研究，應該從科學的角度采取保護措施：第一，在因為視網膜的缺血缺氧而產生的能量耗竭要進行擴血管能量增補；第二，為達到減少谷氨酸的釋放，利用突觸后抑制途徑；第三，應用硝苯地平、維拉帕米等鈣通道阻滯劑阻滯Ca2+內流造成的Ca2+的蓄積，減少NO產生，并且利用Na+-Ca2+交換機制，減少Na+內流，第四，科學使用谷氨酸受體拮抗劑。谷氨酸受體一般分為五種，如：海仁藻（KA）受體，α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸（AMPA）受體，N-甲基-D-天門冬氨酸鹽（NMDA）受體，α-氨基-4-磷定酸（L-AP4）受體及親代謝性受體。如今，研究證明在神經節細胞毒性中起著主要作用的是NMDA受體。充分抑制谷氨酸與受體相結合能夠對視神經直到保護作用，原理為抑制谷氨酸對NMDA等受體的刺激，控制門控離子通道的開放，Ca2+不地內流，酶就不會被激活，NO也不會大量產生。

3 視網膜神經節細胞的損害與凋亡

國內外專家對視網膜神經節細胞的死亡進行了系統研究，發現都是以凋亡形式發生的。我們知道，凋亡是指有核細胞在通過自身內部機制而產生的。它與壞死截然不同。

細胞凋亡是一種基因表達，跟凋亡關聯的基因包括bcl-2，bcl-2家族，ICE及17kb是凋亡因子；ICE家族、bcl-x屬于抗凋亡因子，bax是凋亡因子；轉錄因子brn-3b、c-jun以及營養因子等均參與凋亡的調控。

數據表明，細胞凋亡都是以Caspase激活開始，Caspase是一族蛋白酶系統，凋亡刺激促進線粒體功能和通透性改變，使細胞色素C釋放，細胞色素C同APAFL相結合，在dATP參與下結合Caspase 9前體，激活Caspase 9，活化的Caspase 9激發Caspase級聯反應，活化的Caspase可以激活核酸內切酶，后者使DNA以180bp為單位酶解；同時活化的Caspase也可對核膜薄層蛋白酶解，最終造成細胞凋亡。在這一過程里，凋亡基因的控制有重要作用。

綜上所述，造成缺血缺氧視網膜神經節細胞凋亡級聯反應的因素主要是谷氨酸興奮毒性，我們用視網膜神經節細胞凋亡這條通道理角解青光眼的發病機制和損害。

4 總結

基因表達跟視網膜神經節細胞的凋亡之間關系還沒有起步，當前認為Ca2+內流與谷氨酸的釋放有可能促進神經營養素的轉變，而NO、神經營養素、氧自由基可能控制谷氨酸的釋放，而Ca2+、谷氨酸、自由基、NO又成為刺激凋亡的因素，運用一定的信息傳遞把凋亡的基因激活，從而觸發了凋亡。開展受體抑制劑與谷氨酸的研究就有打破此循環的可能，以此保護視網膜神經節細胞。從凋亡機制做為開端開展研究，會促進青光眼研究的深入發展。