中西藥治療類風濕性關節炎研究進展

【關鍵詞】中藥；西藥；類風濕性關節炎

文章編號：1003-1383（2013）03-0437-05中圖分類號：593.220.5文獻標識碼：A

doi：10.3969/j.issn.1003-1383.2013.03.058

類風濕性關節炎（簡稱RA）是一種自身免疫性疾病，現代研究認為與環境、微生物、遺傳、內分泌、體質及神經精神狀態等因素密切相關的疾病。其臨床表現是以慢性、對稱性、多滑膜關節炎和關節外病變的全身性廣泛性病變。其基本病理改變是滑膜炎，有滑膜細胞增生，炎性細胞浸潤及血管翳形成。血管翳可侵襲關節軟骨及骨組織，造成關節結構破壞，早期呈現紅、腫、熱、痛和功能障礙，晚期關節可出現不同程度的強硬和畸形以及功能喪失，并有骨和骨骼肌萎縮，是目前主要的致殘性疾病之一。RA的治療原則包括：①控制關節炎癥，減輕病人痛苦；②控制疾病發展，阻止關節破壞；③促進關節修復，改善關節功能。現就RA的診斷及中西藥方面的治療進展作一綜述。

RA的診斷依據及臨床價值關于早期RA的定義，2003年EULAR會議將病程少于12周的RA定為非常早期RA，病程在12周和2年之間的RA定為早期RA，并強調無論哪種RA一經診斷均需給予緩解病情的抗風濕藥（DMARD）治療。RA的診斷依據包括臨床癥狀（晨僵、關節腫脹）、體征（類風濕結節）、影像學改變、實驗室檢查（類風濕因子、抗環瓜氨酸肽等）。其中有下列四項以上者，可以診斷為典型RA：①晨僵至少一小時超過6周；②對稱性關節腫脹超過6周；③3個或3個以上關節腫脹超過6周；④腕、掌、指或近端指間關節腫脹超過6周；⑤手部有典型的類風濕性關節炎的放射學改變；⑥皮下有類風濕結節；⑦類風濕因子陽性（滴定度>1∶32）。而對于不典型RA，實驗室指標檢測有很好的診斷價值，其中類風濕因子（RF）和抗環瓜氨酸肽（抗CCP）是兩個重要的指標。北京協和醫院在國內率先建立了檢測抗CCP抗體的ELISA方法，資料顯示，抗CCP抗體對RA診斷的敏感性和特異性分別為466%和966%。歐洲、美國等風濕病學界也肯定了抗CCP抗體在RA早期診斷中的價值，已將此抗體列入常規檢測。蔡小慧等[1]分析IgM、IgG、IgA 3種血清型的類風濕因子（RF）及抗環瓜氨酸肽（CCP）抗體在RA診斷中的敏感性和特異性及其聯合檢測的診斷價值，認為IgMRF、IgGRF、IgARF和抗CCP對于RA均具有良好的診斷價值，聯合檢測可進一步提高診斷的敏感性和特異性；IgARF可能與疾病的活動性相關。中華醫學會風濕病學分會于2003年首次在全國較大范圍內開展了ANA、抗dsDNA抗體、抗可提取的核抗原ENA抗體、抗線粒體抗體（AMA）和抗平滑肌抗體（ASMA）等五項自身抗體的質控，質控結果的總結參照了英國國家室間質量評定系統（UKNEPAS）的方法，這對自身抗體檢測RA的診斷及預后判斷意義重大。西醫西藥治療RA的研究概況2004年中華醫學會風濕病學分會將治療RA的常用藥物分為4大類，即非甾體抗炎藥、改善病情的抗風濕藥、糖皮質激素和生物藥。治療策略為早期治療、聯合用藥、長期堅持；聯合作用機制不同的藥物，避免合用相同副作用的藥物；方案個體化。

1.非甾體抗炎藥（NSAIDs）NSAIDS是全球使用最多的藥物種類之一，其作用機理主要為抑制環氧化酶，從而抑制前列腺素生成，以達到消炎止痛的效果，可緩解癥狀，但不能控制病情的進展[2]，主要用于初發或輕癥病例，不主張聯合應用。常見的NSAIDs類藥物包括水楊酸制劑（水楊酸鈉、阿司匹林）、吲哚美辛、丙酸衍生物（如布洛芬、萘普生、芬布芬等）、滅酸類藥物（如抗炎酸、氯滅酸）四類，常用劑量如下：水楊酸制劑每日2～4 g，如療效不理想，可酌情增加劑量；吲哚美辛25 mg/次，每天2～3次；布洛芬每天1.2～2.4 g，分3～4次服；萘普生每次250 mg，每日2次；抗炎酸每次250 mg，每日3～4次；氯滅酸每次200～400 mg，每日3次。其中最常

作者簡介：劉春榮（1956-），四川省遂寧市人，副教授，副主任中藥師，醫學學士。

用的藥物主要有布洛芬、萘普生、雙氯芬酸、美洛昔康、塞來昔布等。NSAIDs對上、下消化道均可造成損傷[3]，約2%～4%可有明顯的胃腸道并發癥（如惡心、嘔吐等），1%～8%用藥1年左右發生潰瘍和穿孔（PU），長期用藥者可使PU并發癥發生率增加4～6倍，老年人中PU和相關死亡率約25%與NSAIDs 有關[4]。還可有頭痛、眩暈及中樞神經系統紊亂如易激惹等不良反應。

2.改變病情抗風濕藥（慢作用藥）RA的二線治療藥物起效時間長于NSAIDs，作用于RA病程中的不同免疫成分，被認為有控制病情發展的作用，其中部分屬免疫抑制劑。包括抗瘧藥、金制劑、青霉胺、柳氮磺胺吡啶和細胞毒類藥物如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環孢素、環磷酰胺等。常用藥物有來氟米特（Leflunomide，LEF）[5]、環孢素A（cyclosporine，CsA）[6]、他克莫司（Tacrolimus，TAC）[6，7]、甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、雷公藤多苷[8～14]等。其中LEF是一種免疫抑制劑，最早用于器官移植抗排斥治療，能抑制淋巴細胞二氫乳清酸脫氫酶活性，干擾嘧啶的合成，還可抑制外周血單核細胞的跨血管內皮細胞游走.從而發揮其抗炎作用[5]。副反應有皮疹、乏力、一過性轉氨酶升高和白細胞下降、可逆性脫發、胃腸道反應等。CsA在2002年美國風濕病學會修訂的RA治療指南中，被推薦用于治療難治性RA。它作用于T淋巴細胞，抑制IL2、IL3、IL4、TNFq和干擾素γ（INFγ）等炎性細胞因子的分泌。優點是起效快，對肝功能和血象的影響較小，副作用有感染、腎毒性、神經毒性、血脂代謝障礙等，在服用CsA時需監測血藥濃度[15]。雷公藤多苷片用于治療RA和抗移植排斥，雷公藤甲素（triptolide）是其主要活性成分。療效與劑量大小相關，其治療量和中毒量接近，應予以高度重視。鄒愛英曾報道雷公藤多苷片具有腎毒性、消化道和生殖系統以及造血系統毒性等[16，17]。祿保平等對雷公藤多苷的研究認為，雷公藤多苷既可治療肝臟疾病，又能引起肝臟毒性[18]。另外，金制劑也被公認對RA有肯定療效。常用硫代蘋果酸金鈉，用藥愈早效果愈顯著，但作用慢，3～6個月始見效，用法：第一周每日1次10 mg，至第3周每日3次，每次50 mg。總量達600～1000 mg時病情可獲穩定改善，但病情無改善時應停藥。金制劑不宜與免疫抑制劑或細胞毒藥物并用。青霉胺是一種含疏基的氨基酸藥物，它能選擇性抑制某些免疫細胞，使IgG及IgM減少。氯喹有一定抗風濕作用，但顯效慢，常6周至6個月才能達到最大療效。可作為水楊酸制劑或遞減皮質類固醇劑量時的輔助藥物。左旋咪唑可減輕疼痛、縮短關節僵硬的時間，免疫抑制劑適用在其它藥物無效和停藥情況下或激素減量的患者。有抗炎鎮痛、降血沉、改善骨侵蝕等作用，常用的有氨甲蝶吟（MTX）每周5～20 mg肌注或口服。但該類藥物有一定的副作用，如血小板、白細胞減少、蛋白尿、過敏性皮疹、食欲不振、視神經炎、肌無力、肝功能損害等。

3.糖皮質激素在其他藥物尚未起效前，可作為“橋治療”，予小劑量糖皮質激素短期應用，其抗炎鎮痛作用迅速，但效果不持久，一旦停藥短期內即復發，對RF、血沉和貧血也無改善。而長期使用副作用大，不宜作為常規治療，僅限于嚴重血管炎引起關節外損害而影響重要器官功能者，如眼部并發癥有引起失明危險者，心臟傳導阻滯者，中樞神經系統病變者，關節有持續性活動性滑膜炎者等可短期應用。醋酸氫化潑尼松混懸液適用于某個大關節頑固性病變，每次關節腔內注射25～50 mg；去炎舒松特丁乙酸酯適合關節內給藥的長效皮質類固醇，小關節一次量為10 mg，膝關節為30 mg。注意嚴防關節腔內感染和骨質破壞。

4.生物制劑目前用于RA的臨床及實驗階段的有：①腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑：如infliximab[19]（人/鼠嵌合的抗TNF單克隆抗體）、etanercept[20]TNF受體與IgGFc段的融合蛋白和adalimumab（人抗TNF單克隆抗體）；②IL1受體拮抗劑（IL1RA）；③抗B細胞的CD20單抗：rituximab。由北美和歐洲125個中心的1049例早期RA患者入選的，迄今為止規模最大的生物制劑治療RA的研究—ASPIRE試驗以infliximab加MTX或MTX加安慰劑進行治療，觀察時間為54周，結果表明，infliximab加MTX組患者在癥狀改善情況、阻止關節進行性破壞以及緩解失能等方面均優于對照組。但兩種生物制劑（如etanercept和IL11RA）聯合應用療效并無提高，卻可導致更多嚴重感染的發生，故不主張聯合應用。不良反應是感染，包括支氣管炎、鼻竇炎、陳舊性結核的活動等，另外尚有引起自身免疫性疾病和非霍奇金淋巴瘤的報道。因此，應用生物制劑在接受治療前必須進行PPD試驗和胸片檢查，之后每年監測1次結核相關指標，即使PPD實驗僅表現為5 mm的紅斑也應認為是陽性，并需接受抗結核治療。另外，在使用前應檢測抗核抗體（ANA）和抗dsDNA抗體，并逐年監測。 中醫中藥對RA的治療與研究中醫認為RA系正氣虧虛、營衛不和、風寒濕三氣合而致之，屬“痹病”范疇，《內經》云：“風雨寒熱，不得虛，邪不能獨傷人。卒然逢疾風暴雨而不病者，蓋無虛，故邪不能獨傷人，此必因虛邪之風，與其身形，兩虛相得，乃客其形”。《素問·痹論》說：“風寒濕三氣雜至，合而為痹也。其風氣勝者為行痹，寒氣勝者為痛痹，濕氣勝者為著痹也”。《金匱要略》進一步指出：“此病傷于汗出當風，或久傷取冷所致也”。“寸口脈沉而弱，沉即主骨，弱即主筋，沉即為腎，弱即為肝。汗出入水中，故曰歷節”。指出了正氣虛弱是疾病產生的根本原因，而肝腎不足在痹證病機中是關鍵。

1.蟲蟻類和有毒藥物對RA的抗炎鎮痛作用諸醫家習慣使用的蟲蟻類藥物如全蝎、螞蟻、白花蛇，有毒藥物如川烏、附子、馬錢子等治療RA；認為痹證日久，邪氣久羈，深經入骨，氣血凝滯不行，變生痰濕瘀濁，經絡閉塞不通，必借蟲蟻之類搜剔竄透，方能濁去凝開，氣通血和，經行絡通，深伏之邪除，困滯之正復。蟲蟻類藥物具有搜風通絡、緩解癥狀、抗炎鎮痛的作用，應配伍補益氣血之品，扶正祛邪兼顧，方能取效。如蛇能外徹皮膚，內走臟腑，無處不到，有透骨、搜風、截驚、定搐之功，凡風毒壅于血分之疾，非此不除；螞蟻是一種廣譜的免疫增效劑，能緩解關節疼痛和晨僵。使用有毒藥物，是采用“以毒攻毒”的原理，可迅速減輕有關癥狀。從廣西少數民族民間治療RA的驗方中篩選出的紫蝎液，是由川烏、馬錢子、全蝎等毒性藥材制成，此所謂“益水之源，以消陰翳”，同時針對RA患者正氣虧虛之證，配用紫河車以達溫腎補精，益氣養血之效；加上白芷、元胡散風祛濕止痛組成，其藥效學和毒理學的相關實驗數據顯示具有較佳的抗炎、鎮痛效果[21]，急性毒性實驗將小鼠用紫蝎液分別大于人體100倍和200倍劑量灌胃，灌胃7天后，觀察10 d，各組動物無死亡。證實紫蝎液用于治療風濕、RA等自身免疫性疾病是安全的。

2.中藥復方制劑對RA的臨床療效劉維等人[22]報道痹祺膠囊能明顯降低RA患者血清中異常升高的白介素1、腫瘤壞死因子α，與臨床癥狀、體征等方面的改善平行，說明痹祺膠囊可改善RA的關節及全身病變，有抑制RA關節損傷的作用。魯有強[23]報道扶正蠲痹丸，治療RA總有效率為97%，提示本方具有益腎壯陽，蠲痹通絡的功效，有恢復人體自身免疫功能的作用。曹煒等人[24]采用隨機分組的方法觀察四神煎對RA治療，對其引起的關節局部腫痛、發熱者效果顯著。孫麗霞報道杜枝湯具有較好的抗炎和免疫調節作用，“扶正祛邪”是其治療學上的體現，“雙向調治”是病機體現，最終達到機體的“陰陽自和的穩態”，而達到治療RA的目的[25]。盛正和等[26]對治療RA活動期進行臨床觀察，結果證實，在免疫抑制劑未發揮作用前，祛風除濕、活血養陰中藥和小劑量潑尼松以快速抗炎作用控制滑膜炎，顯著降低藥物副反應，提高治療安全度和依從性。高崇凱等[27]對白芍總苷粉針劑（TGP）對RA的研究結果表明TGP粉針劑具有較好的抗炎和鎮痛作用。石秀山等[28]對復方馬錢子片治療RA的Ⅱ期臨床觀察，結果顯示該藥臨床使用基本安全有效。何富蘭等[29]報道馬錢子以番木鱉堿為主要有效成分，亦為其毒性成分，馬錢子堿因口服中毒量為士的寧的71倍，注射中毒量為45倍，安全范圍比士的寧大；在鎮痛、抗炎等方面為應用毒、高效、方便的新藥提供了一個研究方向。

3.中藥外用療法對RA的作用于勝艷[30]報道用透骨草、威靈仙、草烏等中草藥制成的藥浴液，加熱后浸泡患處，在溫度和藥酒的持續作用下，增加了皮膚的透皮吸收和藥物的滲透作用，對治療RA所致疼痛、腫脹效果明顯。楊紅等人[31]對中藥熏洗對RA的治療觀察，顯示中藥熏洗治療組治療RA療效好，復發率低，本法不經消化道給藥，可直接作用于患部，避免藥物對胃腸的刺激。口服與攤藥膏外敷、熏洗、熏蒸、蒼耳子外敷等合用，可有效緩解局部癥狀，提高生活質量。理療目的在于用熱療以促進局部血液循環，使肌肉松弛，達到消炎、去腫和鎮痛作用，加強鍛煉以保持和增進關節功能。理療有熱水袋、熱浴、蠟浴、紅外線等法。理療后同時配以按摩，以改進局部循環，松弛肌肉痙攣。

4.RA患者的飲食禁忌應選用高蛋白、高維生素及容易消化的食物，少吃糖類和脂肪類以及刺激性強的食物，食鹽用量也應比正常人少；茶葉、咖啡、柑橘、奶制品也可能會使RA病人的癥狀加重；應少吃或不吃。盡可能提高RA患者食欲，滿足機體的需要。

綜上所述，西醫化學成分純，對單一靶點起效快、作用精確、穩打穩重、局部療效明顯；但作用范圍窄，對全身性疾病難于奏效。中醫中藥是多途徑、多層次、多靶點的綜合作用，作用廣泛、對全身性疾病療效好。因此要加大對中藥復方的機理和臨床研究，加大民間驗方和少數民族藥物的研究，從而造福于人類。

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（收稿日期：2012-01-04修回日期：2013-04-10）

（編輯：崔群飛）