子宮內膜異位癥發病機制及藥物治療研究進展

【關鍵詞】子宮內膜異位癥；發病機制；藥物治療

文章編號：1003-1383（2013）03-0431-03中圖分類號：R711.71 文獻標識碼：A

doi：10.3969/j.issn.1003-1383.2013.03.056

子宮內膜異位癥（endometriosis，EMs）是具有生長功能的子宮內膜組織（腺體和間質）生長在子宮腔被覆內膜及宮體肌層以外的異常位置，為婦科常見病、多發病，可引起女性痛經、慢性盆腔疼痛和不孕等。該病在組織學上雖為良性病變，但卻具有組織浸潤、轉移、生長及復發等惡性行為，且其近年來發病率有明顯增高趨勢。EMs的來源和發病機制至今尚未完全闡明，目前認為主要與免疫、血管因素、遺傳因素、雌激素及其受體因素等有關，而藥物作為治療EMs的重要手段也圍繞這些因素展開。筆者就近年來有關EMs發病機制及藥物治療研究進展作一綜述。

一、發病機制

1.免疫因素近年來分子生物學及免疫學技術的快速發展，使得免疫因素在EMs發病中的作用成為研究熱點之一，而越來越多的研究表明，EMs與免疫效應尤其是細胞免疫密切相關。動物實驗發現在獼猴EMs模型中細胞免疫功能下降，包括NK細胞活性和IgG、IgM水平不同程度下降，而外周血CD3、CD4、NK（CD16）比率及CD4/CD8比值均下降，提示形成EMs的獼猴已出現了免疫異常[1]。陳麗華等[2]報道，與健康人對照組相比，EMs患者外周血各T細胞亞群CD4+計數、CD4/CD8比值及血清可溶性細胞黏附因子1（sICAM1）、IL4均顯著升高，而CD3+、CD8+、IFNγ均顯著降低，結果提示機體細胞免疫在EMs發生、發展中具有一定作用，而且免疫失調可能是EMs發病的始動因素。研究表明經期子宮內膜流入腹腔為普遍現象，腹腔環境改變對EMs發生也起著重要作用，靳麗杰等[3]研究發現EMs組腹腔液CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值均明顯低于非EMs組，CD8+明顯高于對照組，而重度EMs組腹腔液CD4+/CD8+比值明顯低于輕度組，結果表明EMs的發生、發展與腹腔液中細胞免疫功能低下有關。細胞因子和細胞免疫在EMs中的作用也來越受到重視，有學者提出該病是一種自身免疫性疾病，這也有望為EMs的發病機制提供新的線索和證據。

2.遺傳因素越來越多的研究表明EMs發病具有家族聚集性和遺傳傾向性，提示其是一種多基因、多因素所致的疾病，在多個基因位點改變與環境因素共同作用下發病[4]，EMs患者一級親屬發病風險為無家族史的7倍[5]。一項回顧性分析顯示，在80例經病理學證實為EMs的患者中，其二級、三級親屬中有1.3%的發病率，而無EMs家族史發病率為0.8%，該研究結果提示EMs具有家族性趨勢[6]。近年來國際遺傳基因組應用全基因篩查進行了連鎖分析，并鑒定出患病同胞致病基因區域，Treloar等[7]進行第一次較大范圍EMs定位致病基因全基因組連鎖分析，對象為1176例患病姐妹家庭，結果發現非常有意義的位點即10q26，另一個部位為20p13，其他較集中的位點為2、6、7、8、12、14、15及17號染色體，研究結果有助于研究與EMs發生相關的遺傳變異體，進而提出更新的診斷及靶向治療手段。

3.血管因素血管生長是EMs致病和病情進展的重要因素，逆流經血中的脫落子宮內膜成功的異位種植生長，與局部血管生長因子增加后繼發毛細血管增生密切相關，而異位內膜及其周圍組織血液供應的建立與維持，是其存活和增殖的基本條件。形態學研究發現異位的子宮內膜基底部毛細血管數量和面積均明顯增加，而且新生的紅色病灶比陳舊的褐色病灶毛細血管更加豐富[8]。促紅細胞生成素（EPO）作為一種新的促血管生成因子參與了抗缺

作者簡介：黎俊伶（1977-），女（仫佬族），廣西羅城縣人，主治醫師，醫學碩士。

氧、抗凋亡及促進新生血管生成等病理生理過程，其在EMs患者血清中的表達量明顯高于非異位內膜[9]，而且Ⅰ、Ⅱ期患者外周血中EPO濃度明顯高于Ⅲ、Ⅳ期，因此有學者推測異位內膜細胞的種植主要與EPO有關。血管內皮生長因子（VEGF）是特異性促進血管內皮細胞有絲分裂因子，可直接作用于血管內皮細胞促使新生血管生成，是非常重要的血管生成因子，在王桂英等[10]的研究中發現異位內膜組織和在位內膜組織中，VEGF表達均明顯強于正常內膜，說明異位內膜和在位內膜組織中均存在VEGF的過度表達而具有極強的血管生成能力，而且兩種組織中VEGF表達無明顯差異，提示可能具有組織同源性，一旦逆流至腹腔則容易在腹膜或其他部位形成新生血管并種植生長，在該研究中還發現EPO與VEGF之間存在正相關，提示兩者可能在EMs發病中具有協同作用。

4.雌激素及其受體雌激素（ER）在EMs的發生、發展中起重要作用，傳統觀念認為雌激素只通過單一、經典的雌激素受體α（ERα）起作用，近年來卻發現雌激素靶細胞的病理生理作用，是通過ERα、雌激素受體β（ERβ）二者共同調節的，有的研究還發現異位內膜中ERα周期性變化不如在位內膜者明顯甚至消失，而在異位病灶中ERβ的變化發揮主要作用[11]。張翼海等[12]報道，EMs患者在位內膜中ERα蛋白表達陽性率明顯高于同組各異位病灶，而在ERβ蛋白表達上，在位內膜陽性率明顯低于同組各異位病灶，結果提示EMs患者在位內膜具有更強異位種植能力，而雌激素受體高表達在EMs發生發展中的作用可能與ERβ作用為主。另外有學者通過對體內獲得或體外培養的子宮內膜細胞進行定量分析發現，雌激素可明顯提高內膜基質細胞VEGF表達量，還可增加儲存VEGF基質細胞的數量[13]。

二、藥物治療

1.促性腺激素釋放激素激動劑（GnRHa） GnRHa為下丘腦GnRH衍生物，通過在垂體水平與GnRH受體相結合而迅速耗竭GnRH，出現降調節反應，進而引起卵巢低雌激素狀態、子宮內膜萎縮及停經，使得較小病灶壞死、吸收并防止或延緩復發。GnRHa為目前公認的EMs首選治療藥物，常用制劑包括戈舍瑞林、亮丙瑞林、那法瑞林、曲普瑞林等。GnRHa主要副作用是因體內低雌激素水平而引起的圍絕經期癥狀以及骨量丟失和骨密度下降，在應用6個月時有7%小梁骨骨量丟失，而長期體內低雌激素水平也會增加患者骨量丟失的風險。為了減少GnRHa治療引起的副反應，近年來提出了“反向添加治療”方案，基本原理是獲得相同療效前提下，在GnRHa治療期間加用不同藥物以減輕或消除副反應。何永珍等[14]采用反向添加療法（即皮下注射曲普瑞林，同時口服戊酸雌二醇和安宮黃體酮）治療中重度EMs，結果與單獨用藥組治療后相比，VAS評分、改良kupperman評分差異均無顯著性，但反向組治療后生活質量更好，體現在機體疼痛、活力及軀體功能等方面，說明反向添加治療在不減低療效的同時，一定程度上減輕雌激素引起的副作用。陳穎等人[15]研究也表明了反向添加治療與單用治療效果相當，但圍絕經期癥狀、骨量丟失等副反應明顯降低。

2.芳香化酶抑制劑芳香化酶是雌激素合成過程中最后一步的限速酶，在EMs患者異位病灶中有表達[16]，并催化雄烯二酮和睪酮分別轉化為雌酮和雄二醇，芳香酶抑制劑通過抑制該酶來減少局部雌激素合成，進而抑制異位內膜種植生長。目前常用的阿那曲唑、來曲唑等為口服、高度選擇性的第三代非甾體類芳香化酶抑制劑，該藥物對于絕經前、絕經后或根治術后復發患者均有較好療效。動物實驗[17]表明來曲唑治療5周后，EMs大鼠異位病灶明顯縮小，生存素（Survivin）在內膜腺上皮細胞表達陽性率明顯降低，而促凋亡因子半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（Caspase3）表達陽性率明顯升高，提示來曲唑可有效抑制大鼠EMs病灶生長以及異位病灶中Survivin表達，增高Caspase3的表達。Shippen等[18]對兩組EMs患者電灼術后服以GnRHa、口服避孕藥及非甾體類消炎藥治療無效的患者給予來曲唑，治療中加用鈣劑、炔諾酮，結果疼痛在第三個月時基本消失，病灶經3個周期用藥后明顯減少或消失，且在24個月隨訪中未見復發。

3.睪酮類衍生物其代表藥物為丹那唑和內美通，通過抑制下丘腦垂體卵巢軸造成血清高雄激素和低雌激素導致閉經，這稱為“假絕經療法”。丹那唑推薦劑量為600～800 mg/d，口服，連用6個月，其主要副作用包括體重增加、痤瘡、潮熱、陰道干澀、頭痛、食欲增加等，發生率為30%～60%，為減少不良反應的發生，有學者提出了間歇療法：即用藥3個月，停藥2個月，再用藥3個月；或開始用大劑量（800 mg/d），待出現閉經或疼痛減輕后改為小劑量。內美通的作用機制為誘導孕酮對子宮內膜細胞的撤退作用、促進細胞結構溶酶體的降解，從而出現抗孕激素、雌激素和類雄激素的復合作用來治療EMs，對比研究發現其療效與丹那唑相對的不良反應發生率相近[19]。周敏[20]進行的對比分析發現，口服內美通與肌注GnRHa對EMs患者術后治療效果近似，但內美通價格便宜、使用方便，可考慮作為EMs術后輔助用藥的首選。

4.選擇性雌激素受體調節劑該類藥物對雌激素具有組織特異性作用，在治療EMs方面具有較大潛力，主要包括他莫昔芬（TAM）和雷洛昔芬。TAM為非類固醇類抗雌激素復合物，其作用機制是與ER競爭性結合形成TAMER復合物，最后表現出抗雌激素作用，目前推薦劑量為10 mg，2次/d，自月經開始第5天開始服用，連服20 d，6個周期為1療程，與丹那唑相比，價格相對較低、鎮痛作用強、副反應少且不抑制排卵，尤其適用于有生育要求者。雷洛昔芬為非甾體類雌激素受體調節劑，具有選擇組織依賴活性，在子宮和乳腺組織發揮抗雌激素作用，抑制子宮內膜增生，但長期應用可出現下肢痙攣、潮熱等，嚴重時可出現靜脈血栓栓塞等臨床癥狀。

總之，EMs對女性尤其是育齡期女性身心健康及生育能力造成嚴重影響，有關其發病機制目前仍不明確，涉及免疫、遺傳、環境、內分泌等多因素之間的相互作用。雖然目前治療EMS的藥物很多，在緩解疼痛癥狀、降低復發率和提高妊娠率等方面取得了長足進步，但各有利弊，仍缺乏公認的根治性藥物及治療方法因此，不斷探索新的藥物及治療方法將是未來相當長一段時間的研究重點。

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（收稿日期：2012-12-07修回日期：2013-04-11）

（編輯：梁明佩）