丁香酚的藥理學(xué)作用研究進展

摘要：丁香酚是丁香油的主要成分，為一種有機酚。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明其具有解熱鎮(zhèn)痛、抗炎、麻醉等藥效；此外還具有抗細菌、抗真菌、抗氧化、抗癌、驅(qū)蚊避蟲等多種活性，同時毒副作用小，代謝殘留少，因而在醫(yī)藥、化妝品等諸多領(lǐng)域備受青睞。隨著其功能團、作用位點、作用方式的進一步闡明以及有關(guān)數(shù)據(jù)庫的建立，丁香酚的應(yīng)用前景將更加廣闊。對丁香酚的藥理學(xué)作用研究進展進行了綜述。

關(guān)鍵詞：丁香酚；藥理學(xué)作用；鎮(zhèn)痛；抑菌

中圖分類號：R284 文獻標(biāo)識碼：A 文章編號：0439-8114（2013）03-0508-04

丁香酚（Eugenol，4-allyl-2-methyoxyphenol）又名子丁香酚，化學(xué)名為2-甲氧基-4-烯丙基苯酚，分子式為C10H12O2，相對分子質(zhì)量164.21。主要存在于丁香油、樟腦油、肉桂葉油、肉豆蔻油中，常溫下為淡黃色黏稠油狀液體，呈強烈的丁香氣息和特殊辛辣味，微溶于水而易溶于有機溶劑。其廣泛用于牙科鎮(zhèn)痛、麻醉劑、抗炎鎮(zhèn)痛[1]以及調(diào)味劑等。近年來，丁香酚藥效學(xué)研究發(fā)展到了免疫功能、中樞神經(jīng)調(diào)節(jié)、生殖影響、心血管系統(tǒng)、胃、血液生化[2]以及泌尿系統(tǒng)等方面。

1 丁香酚的藥理學(xué)作用

1.1 鎮(zhèn)痛作用

低劑量的丁香酚可抑制末梢神經(jīng)活性，產(chǎn)生局部鎮(zhèn)痛和麻醉效果，但高劑量會引起昏迷。研究發(fā)現(xiàn)丁香酚可以顯著抑制前列腺素E2（PGE2）的產(chǎn)生[3]，由于外源性的前列腺素（PG）能夠引起痛覺反應(yīng)或者使模式生物對觸覺的敏感性增加，而外源性的PG中，前列腺素E1（PGE1）和前列腺素E2（PGE2）比其他類型的PG發(fā)揮的效應(yīng)要強，丁香酚正是通過抑制PGE2的產(chǎn)生而發(fā)揮鎮(zhèn)痛活性。

陽衛(wèi)超等[4]將丁香酚制成復(fù)方納米乳的透皮劑，分別觀察小鼠注射化學(xué)刺激物后的扭動次數(shù)和熱板致痛模型，發(fā)現(xiàn)復(fù)方納米乳可使小鼠的扭動次數(shù)減少，對化學(xué)刺激性疼痛的抑制率分別為37.9%和60.5%，對熱板致痛模型的有效率分別為54.4%和96.5%。復(fù)方納米乳與普通混合液和陽性對照有極顯著的差異。其有效成分丁香酚可使模型小鼠痛閾升高，起到明顯的鎮(zhèn)痛作用。Kurian等[5]在研究丁香酚的鎮(zhèn)痛活性時發(fā)現(xiàn)其對致痛模型的小鼠在炎癥階段的功效要優(yōu)于神經(jīng)階段。Guénette等[6]也發(fā)現(xiàn)40 mg/kg的丁香酚可以延長Sprague-Dawley小鼠對疼痛刺激的反應(yīng)時間。

1.2 麻醉作用

1.2.1 水產(chǎn)品麻醉 制約水產(chǎn)業(yè)發(fā)展的一個重要因素就是水產(chǎn)品遠距離運輸途中生理壓力的改變，導(dǎo)致水產(chǎn)品的損耗，而麻醉劑則可以有效解決這一問題[7]。在常規(guī)魚類麻醉劑2-苯氧乙醇、丁香酚、間氨基苯甲酸乙酯甲磺酸鹽（MS-222）、芐咪甲酯、苯唑卡因、尿烷、三氯乙醛等化學(xué)麻醉劑當(dāng)中，丁香酚由于其價格相對低廉，比常規(guī)魚類麻醉劑的殘留量大大降低，且被美國食品藥品監(jiān)督局（FDA）認定為對人體無害而廣泛應(yīng)用于魚類長距離運輸當(dāng)中。丁香酚對魚類的麻醉作用機制是首先抑制魚類的腦皮質(zhì)（觸覺喪失期），再作用于基底神經(jīng)節(jié)和小腦（興奮期）， 最后作用于脊髓（麻醉期）。目前已經(jīng)對多種水產(chǎn)品的丁香酚麻醉效果進行了詳細的研究，具體數(shù)據(jù)見表1。

國外學(xué)者 Renault等[13]還深入研究了丁香酚作為一種麻醉劑如何影響歐洲鰻鱺（Anguilla anguilla）的基因表達。研究發(fā)現(xiàn)丁香酚可以引起編碼氧化性應(yīng)激反應(yīng)蛋白質(zhì)含量的增加，同時在21 d后復(fù)蘇的歐洲鰻鱺的肌肉中發(fā)現(xiàn)其ATP合成酶、NADP脫氫酶以及線粒體超氧化物歧化酶含量均有所增加。

此外，學(xué)者們還進行了丁香酚對鯉魚、羅非魚、中華鱘幼魚、日本沼蝦、中國對蝦、南方鲇幼魚等多種水產(chǎn)品的麻醉效果和耗氧率等方面的研究，從研究的結(jié)果來看，丁香酚濃度與水產(chǎn)品的麻醉起效時間呈負相關(guān)，相比最普遍的水產(chǎn)品麻醉劑MS-222，其殘留少，且無需21 d的代謝時間，是一種可以大力推廣的水產(chǎn)品麻醉劑。

1.2.2 局部麻醉 丁香酚在目前的局部神經(jīng)麻醉中應(yīng)用極為廣泛，作為一種草本麻醉劑，越來越受到患者和科研工作者的歡迎。Moreira-Lobo等[14]在研究丁香酚調(diào)節(jié)小鼠坐骨神經(jīng)興奮性時推測其主要是抑制了鈉離子依賴通道受體和激活了瞬時感受器電位V1（TRPV1）亞家族離子通道受體，抑制鈉離子的流動，從而阻滯神經(jīng)傳導(dǎo)功能，逐漸降低傳導(dǎo)速率。低濃度的丁香酚可以抑制復(fù)合動作電位，減少神經(jīng)的興奮性。

1.3 抗氧化功能

丁香酚的抗氧化功能已經(jīng)在學(xué)術(shù)界得到了普遍認可，并且有越來越多的科研工作者對其進行了深入研究。Ou等[15]認為丁香酚可以保護由氧化的低密度脂蛋白（LDL）引起的內(nèi)皮細胞的功能障礙，增加抗氧化酶的活性，從而抑制活性氧的生成。Fujisawa等[16]認為丁香酚、丁羥茴醚等酚類具有重要的抗氧化活性是由于其可以通過貢獻酚羥基的氫原子來捕獲烷基過氧化基團（ROO）的氧原子，其反應(yīng)速率要遠高于過氧化基團攻擊器官的作用底物。

Masae等[17]研究了丁香酚抑制鐵介導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化作用和銅依賴的低密度脂蛋白的氧化作用，認為其發(fā)生作用的機制是減少了過渡金屬離子，尤其是二價銅離子，從而延緩了體內(nèi)多不飽和脂肪酸反應(yīng)生成過氧化氫和烷氧基的過程。

從目前對于丁香酚的抗氧化功能的研究結(jié)果來看，其抗氧化功能和大部分酚類抗氧化功能類似，都是通過貢獻氫原子捕獲氧原子，減少自由基的生成，以達到抗氧化的效果，但是隨著研究的深入，相信會發(fā)現(xiàn)丁香酚與一些酶類以及電子傳遞體系有關(guān)的機制，從而進一步揭示其抗氧化機能。

1.4 抗菌活性

丁香酚等芳香油類的抗真菌[18]、抗病毒[19]、殺蟲[20]、抗寄生蟲[21]等活性都已經(jīng)有了大量研究。Katayama等[22]曾研究食用香料植物中所含的抗菌物質(zhì)的結(jié)構(gòu)表明：含有羥基的苯環(huán)類化合物即使稀釋2 000倍以上，仍具有抑菌效果，丁香酚就含有此結(jié)構(gòu)。Sara等[23]總結(jié)認為丁香酚等芳香油類的抗菌機制為：先降解細胞壁以導(dǎo)致胞質(zhì)膜和膜蛋白類受損傷，然后細胞內(nèi)含物開始外露，接著細胞質(zhì)聚沉，最后是質(zhì)子動勢的流逝。呂世明等[24]應(yīng)用微量稀釋法對丁香酚體外抑菌活性進行了研究，發(fā)現(xiàn)丁香酚對12種常見細菌具有較好的抑菌作用（表2）。

丁香酚的疏水性是其具有抗菌活性的重要因素，疏水性可以隔離細菌細胞膜的脂質(zhì)和線粒體，改變其結(jié)構(gòu)，從而使細胞膜更具有滲透性。此外，丁香酚具有抗菌活性是由于其可以隔斷質(zhì)子動勢、電子流、主動轉(zhuǎn)運以及對細胞內(nèi)含物的聚沉作用。

1.5 抗癌活性

丁香酚的抗癌功效是近年來研究的一個重要方面。相對于化學(xué)合成抗癌藥物存在毒副作用大、對正常生長的細胞也有潛在損傷的缺點，丁香酚則在一些腫瘤的預(yù)防和治療中顯示出較好的應(yīng)用前景。Hussain等[25]通過研究丁香酚對抗癌藥物吉西他濱治療宮頸癌效果的影響，發(fā)現(xiàn)丁香酚和吉西他濱聯(lián)合使用在低濃度即可引起癌細胞生長抑制和凋亡，同時降低吉西他濱對正常細胞的毒副作用，對相關(guān)基因的研究還發(fā)現(xiàn)丁香酚可以降低Bcl-2，COX-2和IL-1β的凋亡和發(fā)生炎癥的可能性，提高了吉西他濱的治療效果。Manikandan等[26]以細胞凋亡、癌細胞入侵和血管發(fā)生為指標(biāo)，研究了丁香酚對以N-甲基-N′-硝基-N-亞硝基胍引起胃癌的Wistar大鼠的治療效果，發(fā)現(xiàn)丁香酚通過調(diào)節(jié)Bcl-2蛋白質(zhì)家族、凋亡蛋白酶活化因子-1（Apaf-1）、細胞色素C和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶來抑制細胞凋亡、癌細胞入侵和腫瘤血管發(fā)生，改變了間質(zhì)金屬蛋白酶的活性和MMP-2及MMP-9、血管活化因子（VEGF）、血管活化因子受體1（VEGFR1）、組織金屬蛋白酶抑制劑（TIMP-2）的表達，而MMP、VEGF、TIMP都是腫瘤發(fā)生的重要觀察依據(jù)。Rita等[27]則研究了聯(lián)合利用丁香酚和甲氧雌二醇（2-ME2）治療非雄激素依賴型前列腺癌的療效，發(fā)現(xiàn)其可以有效抑制前列腺癌細胞的增殖以及增強凋亡前體蛋白的表達，從而有效防治前列腺癌。此外，丁香酚在皮膚癌、黑色素瘤等疾病中也顯示了良好的療效。

1.6 抗蟲活性

丁香酚的抗蟲活性也依賴于其酚類結(jié)構(gòu)。Pessoa等[28]用蟲卵孵化試驗研究了丁香酚對小反芻動物胃腸道捻轉(zhuǎn)胃蟲（Haemonchus contortus）的抑制作用，發(fā)現(xiàn)當(dāng)丁香酚含量為0.5%時，其具有最大的抑制作用。Machado等[29]則研究了丁香酚對賈第蟲的生長、活力、黏附、超微結(jié)構(gòu)的影響，結(jié)果顯示丁香酚從給藥后第三個小時開始抑制營養(yǎng)體的黏附，并且不會引起細胞溶解。同時還發(fā)現(xiàn)丁香酚會影響細胞形狀，引起細胞質(zhì)的聚沉及細胞的自體吞噬。這些研究說明丁香酚可以作為一種藥物來防治賈第蟲病等一些寄生蟲病。

1.7 丁香酚的其他藥理活性

丁香酚除了具有以上多種藥理活性之外，還具有促進透皮吸收、治療心血管疾病的功效，同時在生殖調(diào)節(jié)、免疫調(diào)節(jié)等方面有一定的功效。丁香酚還對農(nóng)業(yè)世界性倉儲害蟲赤擬谷盜[30]、橘柑小實蠅雄蟲[31]等具有顯著的殺死或趨避作用。

2 丁香酚的毒副作用

盡管丁香酚有多種藥理藥效作用，但也存在一些毒副作用：例如丁香酚有一定的腐蝕作用，但強度小于苯酚，其主要原因在于不溶于水；丁香酚的刺激性會引起呼吸綜合癥，誤食會導(dǎo)致代謝性酸中毒。對嬰幼兒會引起低血糖癥和肝功能衰竭；有試驗表明7月齡嬰兒誤食丁香酚會發(fā)生蛋白尿、血液毒性為彌散性的血管內(nèi)凝血病；動物試驗表明丁香酚會引起胃腸炎和厭食癥。

3 小結(jié)與展望

天然藥物的開發(fā)和利用已經(jīng)延續(xù)了數(shù)千年，丁香酚作為一種植物提取物，也有很長的使用歷史。近年來更由于其毒性小、殘留少而在農(nóng)林牧醫(yī)等領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用，此外丁香酚經(jīng)過一定手段與經(jīng)典藥物結(jié)合形成的新藥也顯示出了一些綜合的治療效果，阿斯匹林丁香酚酯[32]、布洛芬丁香酚酯[33]等非甾體抗炎新藥不僅具有阿司匹林、布洛芬的抗炎作用，同時可降低二者對胃、肝等的毒副作用，這些研究揭示了丁香酚應(yīng)用的另一個途徑。但同時丁香酚的應(yīng)用還存在一些瓶頸：如丁香酚的科學(xué)研究成果與工業(yè)生產(chǎn)還沒有真正結(jié)合；盡管丁香酚結(jié)構(gòu)簡單、毒副作用小，但是其在體內(nèi)的作用靶點和底物相互作用機理還未完全研究清楚，是否有潛在毒性也沒有可信的數(shù)據(jù)；還未建立完整的毒性數(shù)據(jù)庫，各種藥理作用的分子機制也有待于進一步分析和闡明，對于生殖調(diào)節(jié)、免疫調(diào)節(jié)也處于初步研究階段。在未來，期望有更詳細、更完整的有關(guān)丁香酚的數(shù)據(jù)資料，以便使這種天然藥物有更廣泛的應(yīng)用，尤其是在癌癥的預(yù)防、治療以及抗氧化當(dāng)中發(fā)揮應(yīng)有的利用價值。

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