早產兒宮外生長發育遲緩的危險因素及對策研究進展

【關鍵詞】 早產兒；宮內生長發育遲緩；危險因素；對策

文章編號：1003-1383（2013）04-0597-04 中圖分類號：R722.6 文獻標識碼：A

隨著新生兒診療技術的迅速發展及重癥監護技術的進步，早產兒搶救成功率及生存率越來越高，但早產兒常因宮內營養貯備不足，出生后并發癥多，胃腸功能不成熟、吸吮能力低、吸吮吞咽不協調等原因，營養供給不足，導致生長發育進一步落后，出院時累積營養不足及出院后生長遲緩，即宮外生長發育遲緩（EUGR）。2001年Clark等[1]首次提出宮外生長發育遲緩的定義，將早產兒出院時的體質量、頭圍、身長作為生長指標，其低于同胎齡平均生長指標的第10個百分位，稱為EUGR，是相對于宮內發育遲緩（IUGR ）而言。EUGR不僅影響早產兒近期的生長發育及疾病的恢復，而且影響其遠期的神經系統發育，如智能、認知、感知覺發育的遲緩及學校表現不良[2]。正確認識早產兒宮外生長發育遲緩，關注其健康及營養，是成功救治早產兒，提高其生命質量的關鍵。本文就早產兒宮外生長發育遲緩的危險因素及對策研究進展綜述如下。

一、EUGR的危險因素

EUGR在新生兒重癥監護病房很常見，Clark等[1]對24371例早產兒的體質量、身長、頭圍進行評估，EUGR的發生率分別是28%、34%、16%；2008年國內對不同地區10所三甲醫院出院早產兒進行EUGR流行病學調查發現，其體質量、身高和頭圍低于第10個百分位的發生率分別有60.0%、58.9%和29.5%[3]。由此看出，國內EUGR發生率明顯高于國外，其危險因素如下。

1.出生體質量與胎齡 國外多項研究表明，EUGR的發生與低出生質量、胎齡密切相關，體質量越低，胎齡越小，EUGR的發生率越高[4]。本應按宮內生長速率生長而提前出生的早產兒，出生后將其宮內貯備及生后獲得的能量，由單純供其生長發育需要轉移到應付各種并發癥和疾病所增加的需要上[5]。早產兒胃腸功能不成熟，同時受疾病及并發癥的影響，出生體質量越低，胎齡越小，并發癥越多，越容易發生喂養困難、喂養不耐受，能量及營養素攝入不足，導致營養累積的虧空增加，營養的虧空越多，體重增長越慢，恢復到出生體重的時間越長，導致EUGR及嚴重EUGR的可能性越大。相對出生胎齡而言，出生體重對EUGR發生的影響較大，有學者分別以出生胎齡、出生體重分組，比較各組間EUGR發生率，結果為前者無統計學意義，而后者則有統計學意義[6]。柳潔等人[7]對EUGR的研究表明，小于胎齡及低體重是發生EUGR的危險因素，體重的危險性更大，兩者發生率分別增加6.62倍和24.02倍，導致這種結果可能與早產兒生后按相似的生長曲線生長，如無其他疾病因素，出生胎齡對EUGR發生的影響較小[8]。

2.營養的攝入 早產兒生后營養攝入不足是生長發育遲緩的一個重要因素。早產兒生后營養支持的目標是使其生長曲線達到宮內生長速率，但早產兒生后早期要面臨各種并發癥及疾病的影響，尤其是患嚴重疾病的早產兒，要在短時間內達到標準攝入量很困難，因為營養標準攝入量是按照正常體重增長所需而定，未包括不斷增加的營養不良所需的那部分能量，結果造成營養不良不斷加重。新生兒重癥監護病房所給的營養支持在出生后的1周造成的累積能量不足可超過300.254 kJ/kg，蛋白的不足可達12 g/kg。研究顯示[9]早產極低出生體重兒在生后第1周、第2周、第4周、達完全胃腸內喂養前、住院期間的日均熱卡及蛋白質攝入量均低于推薦攝入量，造成熱卡、蛋白質的累計缺失。結果提示了營養攝入是影響早產VLBWI 早期體重增長的最主要因素。而開奶時間晚、未應用靜脈營養、靜脈營養配方中使用葡萄糖的用量小也是EUGR的一個危險

延遲開奶可使早產兒胃腸道結構及功能的成熟受到影響，如腸道黏膜萎縮，消化酶活性的降低，消化道黏膜對病原體滲透性的增加，這可能會誘導NEC的發生，且開奶后易出現喂養不耐受，從而造成胃腸內營養的攝入過少。不及時應用靜脈營養或靜脈營養液中葡萄糖的用量小、營養物質比例不合適等則不能滿足早產兒的熱卡要求，導致影響其生長發育。

3.疾病的影響 早產兒生后第一周生理性體重下降，一周后體重漸恢復，2～3周恢復到出生體重，在這期間給予足夠的能量及營養素，才有可能滿足生長發育需要，但早產兒生后并發癥多，病情多較嚴重，如新生兒肺透明膜病、窒息、呼吸衰竭、呼吸暫停、感染、消化道出血等疾病，并予相應的治療方案如呼吸機輔助通氣、藥物治療等均可使機體處于高分解狀態，能量消耗增加，對能量、蛋白質的需求增加，則影響其體重的增長，即生理性體重明顯下降，恢復到出生體重時間延長，體重增長緩慢，使之持續低于正常生長曲線。研究證實[1]，機械通氣的早產兒及發生嚴重負面事件的早產兒（如NEC，新生兒壞死性小腸炎）比未發生的早產兒生長發育慢，出生后使用類皮質激素是早產兒發生EUGR的獨立危險因素。但慢性肺病的早產兒生長發育也會緩慢，故未能將慢性肺病及使用類固醇激素對生長的影響區分出來。出生前使用類固醇激素對生長有輕微的促進作用，而出生后使用類固醇激素則對生長有不良反應[1]。此外，目前國內外已公認生后應用類皮質激素對早產兒神經系統有遠期的影響，如有增加腦癱的風險，故應嚴格掌握其應用指征。

4.宮內生長受限（ IUGR） IUGR是胎兒在宮內生長發育過程中因各種原因影響未達到其生長潛能的一種狀態。其體重低于同胎齡的正常體重標準（平均值2倍標準差以下或第10個百分位數以下），原因主要是與宮內營養不良有關。IUGR是早產兒發生EUGR的高危因素，Garite[10]研究證明，發生IUGR與未發生IUGR相比，前者并發癥更多，發生EUGR的比例更高。早產兒IUGR宮內營養貯備不足，并發癥多導致能量消耗增加，常?？梢鹭摰胶?，加重EUGR。

5.母親疾病的影響 母親孕期營養狀況不良、患妊娠期高血壓等并發癥或合并癥均可導致IUGR、出生后出現小于胎齡兒（SGA），柳潔等人[7]研究表明，與非EUGR組相比，EUGR組患兒母親患妊娠期高血壓的比例較高。SGA因宮內營養貯備不足，生后發生并發癥多，易發生喂養不耐受，達到足量喂養的時間長等原因，更易引起生后生長緩慢[11]。

6.出生后體重下降時間 國外Steward[12]研究認為，體重小于1000 g的適于胎齡早產兒生后幾周要經歷生長缺乏，且整個住院期間這種缺乏持續存在，并有惡化現象，出院時89%的患兒體重低于第10個百分位，80%的患兒低于第50個百分位；恢復到出生體重所需的時間越長，體重恢復越慢，即體重下降時間越長，EUGR發生率越大。國內郭明明等[13]研究也顯示出生后體重下降時間長是發生體重EUGR的危險因素，早產兒因患多種并發癥，易發生喂養不耐受，生后短時間內不能獲得足夠的能量，使其體重下降時間長，恢復到出生體重的時間延長，故增加了EUGR的發生。

二、降低EUGR發生率的策略

1.早期腸道外營養 腸道外營養即靜脈營養，是早產兒早期重要的營養支持。江蓮英等[14]研究顯示，早產低出生體重兒生后早期足量胃腸外營養可降低其EUGR的發生。早產兒生后早期胃腸道功能不成熟，同時受疾病的影響，生后1周內常需積極的腸道外營養。王云峰通過對31例早中期早產兒胃腸道內外營養對其體格發育影響的研究[15]，結果顯示，及早應用腸道外營養有利于早產兒體格發育，能使早產兒更早恢復到出生體質量，而氨基酸及脂肪乳的開始應用時間可影響早產兒恢復到出生體重后的體重增長速度。只有在早產兒生后早期予積極的腸外營養并結合腸內喂養，才能保證足夠的熱卡，使早產兒的蛋白質丟失降至最低限度，使生理性體重下降時間縮短，盡早恢復出生體重，改善其生長發育，成為防止EUGR的重要手段。腸外營養液包括蛋白質、脂肪、碳水化合物、電解質、微量元素及維生素。李占魁研究表明[16]，新生兒生后1～2天氨基酸的應用是安全的，開始劑量為0.5～1.5 g/（kg·d），然后以0.5 g/（kg·d）的速度增加，最大3.0 g/（kg·d），這樣可保證在48 h之內得到足量的蛋白質輸送。有研究認為生后24小時內應用氨基酸，可改善早產兒的營養狀況及早改善負氮平衡，提高喂養耐受性，并減少高鉀血癥的發生率[17～20]。而早產兒需要輸注氨基酸1.5～2.5 g/（kg·d）才能避免內源性蛋白質分解，氨基酸量要達到3.0 g/（kg·d）才能保持與宮內胎兒相近的生長速度[21]。國內研究[16，22]報道，早產低出生體質量兒出生后早期應用大劑量的氨基酸能改善其住院期間的營養狀況，縮短其住院時間。但早產極低出生體重兒出生24 h內的較高劑量氨基酸的輸注，會出現血尿素氮增高或血氨增高的可能[16]，故應用時需注意監測生化指標及觀察臨床癥狀，及時發現及時處理其并發癥。我國新生兒營養支持臨床應用指南推薦：早產兒氨基酸靜脈輸注的初始時間為生后12～24 h，初始劑量為1.0 g/（kg·d），按0.5 g/（kg·d）遞增，最終達到3.5 g/（kg·d）[11]。脂肪乳劑可以在出生后2天內（24～48 h）應用，開始予0.5～1.0 g/（kg·d），如能耐受可按0.5～1.0 g/（kg·d）速度遞增，直至達到3.5 g/（kg·d），最大不超過4.0 g/（kg·d）。葡萄糖開始輸注的速度在4～7 mg/（kg·min），增加量為2.0 mg/（kg·min），第2周后16～18 mg/（kg·min），速度11～13 mg/（kg·min）。腸外營養應用期間注意三大營養物質所提供的熱卡比例要合適，只有保持合適的氮熱比和糖脂比，才能更好地促進早產兒生長[8]。同時注意胃腸外營養的合并癥，如靜脈營養相關膽汁淤積、增加感染等。一旦條件允許，則及時停用腸道外營養。

2.微量腸內營養 盡管胃腸道外營養對早產兒營養支持十分重要，但盡早達到全胃腸道內喂養才是最終目的。早產兒尤其極低出生體重兒生后早期因各種原因不能足量喂養，應用胃腸外營養的同時，需予腸內微量喂養，即開始奶量<10～20 ml/（kg·d），分6～8次喂入，以后5～7天視耐受程度逐漸加到20 ml/（kg·d）。微量喂養達不到增加熱卡作用，但有較高的生物學價值，其可促進胃腸激素的分泌，提高消化酶的活性，促進胃腸道成熟，防止腸道黏膜的萎縮，減少喂養不耐受的發生，更容易達到全胃腸道喂養。早期微量喂養不僅不會增加NEC和吸入性肺炎的發生，并且較少發生低血糖、氮質血癥等發生[17～19]。一般認為，只要條件允許，應盡早開奶，病情相對穩定的極低出生體重兒于生后12 h內開始喂養，有重度窒息、病情危重的極低出生體重兒，應延遲開奶，至生后24～48 h。

3.提倡母乳喂養，保證母乳喂養的實施 母乳有豐富的消化酶、激素、生長因子、免疫球蛋白及抗炎因子等物質，母乳喂養可加速胃排空，提高耐受性，有免疫保護及抗菌功能，能降低NEC、感染的發生，縮短胃腸道外營養的時間，從而降低EUGR發生。同時母乳含有豐富的牛磺酸、半胱氨酸，有脂肪酶、長鏈多不飽和脂肪酸（LCPUFA） 、核苷酸、神經節苷脂和微量元素等，對早產兒有特別的營養價值。早產兒應首選母乳喂養，因為近期可顯著縮短早產兒達到完全胃腸內喂養的時間，增加自身的防御功能，促進感覺神經發育和胃腸成熟[23，24]，而且遠期還有利于改善早產兒的精神運動發育、智商和視覺敏感性[25]。當母乳喂養量達100 ml/（kg·d），需加入母乳強化劑，才能提供2.5 g/（ kg·d） 的蛋白質和120 kCal/ （kg·d） 的能量，才能滿足早產兒的生長需要[26]。不能母乳喂養者，宜采用早產兒配方乳喂養，出院后使用出院后配方奶。

4.關注母親的健康及營養狀況 母親患有疾病及營養不良不僅影響母親的健康，而且直接影響胎兒、新生兒的健康，如母親有并發癥或合并癥，如慢性高血壓、妊娠高血壓綜合征、糖尿病、嚴重貧血及慢性消耗性疾病等導致胎盤功能不全、胎兒營養物質供給不足，均可造成胎兒生長受限，生后易發生生長遲緩；而胎盤早剝、絨毛膜羊膜炎、胎膜早破等原因可引起早產兒感染、窒息等并發癥，導致能量消耗增加、營養供給不能滿足正常的生長發育需要，導致EUGR。故關注母親的健康，加強孕期保健，早期明確胎兒宮內生長受限，合理治療并發癥、合并癥，阻止早產低體重兒、SGA 的發生，是避免EUGR的重要措施[27]。

5.治療喂養相關的臨床問題 早產兒常見的喂養問題，如喂養不耐受、胃食管反流、NEC等均直接影響早產兒的熱卡及營養素供給，密切觀察早產兒喂養情況，及時發現及治療喂養問題是降低EUGR的重要途徑。胃腸動力不足是造成早產兒喂養不耐受的主要原因，紅霉素是一種促胃動素，對胎齡≥32周喂養不耐受的早產兒，口服小劑量紅霉素可明顯改善喂養情況及縮短腸外營養時間[23]。對未經口喂養的早產兒，予非營養性吸吮可促進胃腸道成熟，提高喂養的耐受性[24]。改變體位、抬高上半身30度、適當應用抑酸劑等可改善胃食管反流。NEC是新生兒嚴重的急癥，尤其是早產兒，最終可導致新生兒腸道的炎性反應和壞死，是嚴重影響新生兒生存率及生存質量的并發癥。有研究表明[28]，益生菌能調節發育中腸道內環境，可預防、治療早產兒NEC的發生。NICU中母乳喂養率低者NEC的發病率較高，而且是NICU病死率高的重要原因。因此，主張早期微量母乳喂養、保持內環境穩定及感染的防治是預防NICU中NEC最關鍵的因素。

總之，隨著早產兒存活率的提高，關注EUGR十分重要，多種因素可影響早產兒宮外生長發育。重視早產兒宮外發育遲緩，要從孕期開始，關注母親的營養及健康，減少孕期的并發癥，減少低胎齡、低體重的發生，及時診治IUGR，生后早期給予足量的熱卡及營養素，應用胃腸外營養的同時盡早經口喂養，防治早產兒的喂養相關問題，盡力保證母乳喂養，以減少EUGR的發生。然而，在關注早產兒住院期間營養的同時，還要重視出院后營養，尤其是出生后前半年早產兒追趕生長，如何幫助早產兒完成追趕性生長，又避免營養過度所帶來的遠期 “代謝綜合征”有待進一步探討。

參考文獻[1]Clark RH，Thomas P，Peabody J.Extrauterine growth restriction remains a serious problem in prematurely born neonates[J]. Pediatrics，2003，111（5pt1）：986990.

[2]RichardsM，Hardy R，Kuh D，et al.Birth weight，postnatal growth and cognitive function in a national UK birth cohort[J]. Int J Epidem iol，2002，31（2）：342348.

[3]早產兒營養調查協作組.新生兒重癥監護病房中早產兒營養相關狀況多中心調查974 例報告[J].中華兒科雜志2009，47（1）：1217.

[4]Steward DK，Pridham KF.Growth patterns of extremely lowbirthweight hosp italized p reterm infants[J]. Journal ofObstetric，Gynecologic and Neo2natal Nursing，2002，31（1）：5765.

[5]Wit JM，FinkenMJJ，RijkenM，et al.Preterm Growth Restraint：A Paradigm ThatUni Intrauterine Growth Retardation and Preterm Extrauterine Growth Retardation and Has Imp lications for the SmallforGestationalAge Indication in Growth Hormone Therapy[J]. Pediatrics，2006，117（4）：793795.

[6]單紅梅，蔡 威，孫建華，等.早產兒宮外生長發育遲緩及相關因素分析[J].中華兒科雜志，2007，45（3）：183188.

[7]柳 潔，肖緒武，刁敬軍，等.早產兒宮外生長遲緩發生情況及相關危險因素分析[J].中國新生兒科雜志，2011，26（5）：308310.

[8]莊思齊，郭明明.早產兒宮外生長遲緩[J]. 中國新生兒科雜志，2009，24（3）：136139.

[9]吳 繁，崔其亮，張 慧，等.極低出生體重早產兒288 例體重增長速度和相關影響因素調查[J].中國新生兒科雜志，2012，27 （4）：237242.

[10]Garite TJ，Clark RH，Thorp JA.Intrauterine growth restriction increases morbidity and mortality among premature neonates[J].American Journal of obstetrics and Gynecology，2004，191（2）：481487.

[11]中華醫學會腸外腸內營養學分會兒科協作組，中華醫學會兒科學分會新生兒學組.中國新生兒營養支持臨床應用指南[J].中國當代兒科雜志，2006，8（5）：352356.

[12]Steward DK，Pridham KF.Growth patterns of extremely lowbirthweight hospitalized preterm infants[J].J Obstet Gynecol Neonatal Nurs， 2002，31（1）：5765.

[13]郭明明，莊思齊，李易娟.早產兒宮外生長發育遲緩及相關因素分析[J].中國婦幼保健2010，25（12）：16441646.

[14]江蓮英，唐 淵，陳若珊，等.早期足量胃腸外營養對早產低體重兒出院時體重的影響[J]中華全科醫學，2010，8（9）：11061108.

[15]王云峰， 陳颯英.早中期胃腸內外營養對早產兒體格發育的影響[J].實用兒科臨床雜志，2011，26（2）：105107.

[16]李占魁.早產低體重兒腸道喂養[J].中國兒童保健雜志，2010，18（11）：827829.

[17]唐子斐，黃 瑛，張 蓉，等. 早產兒早期高劑量輸注氨基酸有效性和安全性評價的研究[J].中華兒科雜志，2009，47 （3）：209215.

[18]B lan co CL，Falck A，Green BK，et al. Metabolic responses to early and high protein supplem entation in a randomized trial evaluating the prevention of hyperkalemia in extremely low birthw eight in fants[J].J Pediatr，2008，153 （4）：535540.

[19]謝宗德. 危重新生兒疾病的腸外營養[J].實用兒科臨床雜志，2008，23 （2）：9394，101.

[20]Vlaard ingerbroek H，van Goudoever JB，van denAkker CH. Initial nutritional management of the preterm infant[J].Early Hum D ev，2009，85（11）：691695.

[21]Thureen PJ，Melara D，Fennessey PV，et al.Effect of low evesus high intravenonous amino acid int-ake on ovry low birth weight infants in the early neonatal period[J].Pediatr Res，2003，53（1）：2432.

[22]富建華.早產兒營養支持新認識[J]中國實用兒科雜志，2011，26（3）：176179.

[23]Sisk PM，Lovelady CA，Gruber KJ，et al. Human milk consum ption and full enteral feed ing among infants who weigh 1250 grams[J].Ped iatrics，2008，121（6） ：e1528e1533.

[24]Zukow sky K. Breastfed lowbirthweight premature neonates： Developmental assessment and nutritional in take in the first 6 months of life[J].J Perinat Neonatal Nurs，2007，21（3） ：242249.

[25]Schanler RJ. Mother’s own milk，donor human milk，and peterm formulas in the feeding of extremely premature infants[J].J Pediatr Gastro enterol Nutr，2007，45（suppl 3） ： S175S177.

[26]劉喜紅，丁宗一.早產/低出生體重兒的營養喂養研究[J]中國兒童保健雜志，2011，19（9）：817820.

[27]鐘慶華，梁 琨，賀湘英.新生兒重癥監護室中早產兒營養狀況及宮外生長發育遲緩的危險因素[J].中國當代兒科雜志，2012，14（1）：2023.

[28]Deshpande G，Rao S，Patole S. Probiotics for prevention of necrotisingenterocolitis in preterm neonateswith very low birthweight： A systematic review of randomised controlled trials[J].Lancet，2007，369（9573）：16141620.