從膠囊制劑鉻超標淺析質量體系在原材料質量控制中的作用

[摘要] 討論《藥品生產質量管理規范》 《藥用輔料生產質量管理規范》以及ISO 9001質量管理體系認證對原料控制、供方評價、質量管理職責等要求。通過分析膠囊制劑鉻限量超標現象，加強原料質量控制、供應商定期評價和再評價管理以及各類標準對鉻的技術要求。質量控制中，人員的責任心起著決定性作用，必須樹立藥物安全性是第一要素，生產者是質量第一責任人的意識。

[關鍵詞] 質量體系；質量管理；供方評價；膠囊

[中圖分類號] R951 [文獻標識碼] C [文章編號] 2095-0616（2013）01-151-03

膠囊制劑鉻超標報道[1]主要原因是膠囊生產企業違法購買和使用由皮革生產的明膠制造藥用膠囊，并出售給藥品生產企業使用；同時，部分藥品生產企業違反法律法規和藥品生產質量管理規范，使用不合格輔料生產劣藥。國家食藥監局強調必須對購進的原輔料和銷售的產品逐品種、逐批次嚴格檢驗[2-4]，公示原料來源[5]。膠囊按藥品和輔料的管理，分析相關規范的要求，探討質量體系在物料管理中的作用。

1 藥品生產質量管理規范的要求

1.1 與物料有關的質量體系的要求

建立藥品質量管理體系應包括確保藥品質量符合預定用途的有組織、有計劃的全部活動，是藥品生產管理和質量控制的基本要求。

采購和使用的原輔料應正確無誤，嚴格按照規程進行生產、檢查、檢驗和復核。物料和成品有經批準的現行質量標準指定，專人負責原輔料、標準等變更的申請、評估、審核、批準和實施。分別建立物料和產品批準放行的操作規程，明確批準放行的標準和職責。只有經批準放行并在有效期或復驗期內的原輔料方可使用。

原輔料變更實施后，還應對最初至少3批次藥品質量進行評估，至少包括：檢驗報告、包裝完整性、密封性和檢驗結果，并由指定人員簽名批準放行。對每批藥品質量進行充分評價后，方可批準放行。

可見，對從物料到貨檢驗、質量評估到批準放行，制定了明確的規定。

1.2 對供應商評估的要求

建立供應商的資質、選擇的原則、質量評估方式、評估標準、批準的程序。確定及變更物料供應商應進行質量評估，經質量管理部門批準后方可采購。

定期對供應商進行評估或現場質量審計，核實供應商資質證明、檢驗報告、檢驗條件，回顧分析質量檢驗結果、質量投訴和不合格處理記錄并保持質量檔案。改變供應商應重新進行質量評估，改變主要物料供應商，需要產品相關的驗證及穩定性考察。

1.3 對人員職責的要求

企業高層管理人員應確保實現既定的質量目標，不同層次的人員以及供應商、經銷商應共同參與并承擔各自的責任。企業法定代表人、企業負責人及其他部門的人員不得干擾或妨礙質量管理部門對供應商獨立作出質量評估。

規定了質量管理負責人的資質要求，其職責包括：確保原輔料及成品符合經注冊批準的要求和質量標準，確保完成所有必要的檢驗，審核和批準所有與質量有關的變更，評估和批準物料供應商等[6]。

可見，規范賦予了質量管理人員獨立行使質量裁決的職責。

2 藥用輔料生產質量管理規范的要求

2.1 與原料有關的體系要求

質量管理部門應負責輔料生產全過程的質量管理和檢驗，配備相適應人員、場所、設備。應檢查、評估供應商的綜合能力，確保原料、包裝材料以及服務滿足合同的要求，并明確提出所用原料購入、檢驗要求，如：物料質量標準，按質量標準對物料進行檢驗，以確保物料的規格和質量滿足輔料生產的質量要求。

提出了專門要求，生產藥用明膠或其他輔料所用的動物組織或植物，應有文件或記錄表明其沒有受過有害化學物質的污染。

2.2 對人員的要求

質量管理部門有權批準或拒收原料和成品，審查生產記錄，以確保沒有發生差錯或對發生的差錯已作了必要的查處；有權參與審查批準生產工藝、偏差和投訴調查、質量標準、規程與檢驗方法的變更等[7]。

3 GB/T 19001對采購的要求

應確保采購的物料符合規定的要求，制定選擇、評價和重新評價的準則。根據供應商按要求提供物料的能力進行評價和選擇，保持評價結果及任何必要措施的記錄。

應確定并實施檢驗，以確保采購的物料滿足規定的采購要求。采購信息應表述擬采購產品批準、人員資格、質量體系等要求[8]。

4 討論

4.1 產品質量始于原料質量控制

從基礎原料生產明膠，至生產空心膠囊，再生產膠囊制劑各環節，各規范制訂了完善的質量控制要求。按質量標準檢驗合格才能放行也是一個生產者為確保產品質量應盡的義務。技術要求方面，無論QB/T 4087食用明膠[9]、QB 2354藥用明膠[10]，還是中國藥典[11]收載的膠囊用明膠、空心膠囊、腸溶空心膠囊以及明膠均規定了鉻限度檢查。QB/T 4087規定：嚴禁使用制革鞣制后的任何廢料，鉻≤1.0 mg/kg；QB 2345規定：所用原料應來自于非疫區，來自于經有關部門檢疫為健康的動物，不應來自于經有害物處理過的加工場，鉻≤2.0 mg/kg；中國藥典規定鉻≤2 mg/kg。而鉻主要來源于皮革鞣制工藝中使用的含鉻鞣制劑。顯然，鉻是影響安全性的重要指標，也是有針對性的檢查項目。應當是原料質量控制的重點項目。對產品質量的影響有諸多因素，任何一個環節都可能給最終產品帶來質量隱患。質量控制應從原料把關開始，只有控制合格的原料才有可能生產出符合質量要求的最終產品。明膠-空心膠囊-膠囊制劑生產鏈上的企業只有嚴格控制質量，尤其是原料質量，才能確保藥品質量符合藥用要求。

4.2 定期評價、再評價供應商

從膠囊制劑-空心膠囊-明膠各生產環節，均提出了對供應商評價、審計的要求和具體要求。只有膠囊制劑—空心膠囊—明膠生產鏈上各環節堅持實施供應商評價和再評價，切實做好資質、生產環境、檢驗能力等評價，才能持續選擇合格供應商，保障采購原料可控。

4.3 責任心是質量控制的關鍵

藥品和藥用輔料生產管理規范均對質量管理部門和人員提出了明確的任職資格、職責和權限要求。然而，任何管理體系都離不開人的執行。明膠-空心膠囊-膠囊制劑生產鏈上的企業應健全質量責任制，只有牢固樹立對質量責任意識，才能自覺執行質量體系文件；才能夠有效控制各環節的質量。從采用鉻超標的原料生產明膠-空心膠囊-膠囊制劑，任何一個環節都離不開有責任心的質量管理人員把關；離不開有責任心的質量管理負責人依靠其專業知識的判斷能力來行使質量否決權；更離不開最高管理者對質量管理工作的重視和支持。

4.4 質量管理應確保產品持續符合注冊要求

膠囊用明膠、空心膠囊、膠囊制劑分別屬于藥用輔料和藥品，實施注冊管理。必須取得生產許可證和注冊證才能從事生產。提供執行質量標準和檢驗機構依此檢驗合格的報告書是必備的注冊申報資料之一。藥用輔料注冊申報要求[12]：申請藥用空心膠囊的，應提供明膠的合法來源證明，包括：藥用明膠的批準證明、標準、檢驗報告、藥用明膠生產企業的營業執照、藥品生產許可證、銷售發票、供貨協議、膠制備原料的來源、種類、標準等與質量控制有關的文件。產品注冊時，對申報品種的研制、生產情況及條件進行實地確證，審查研制、生產原始記錄[13]。可見，產品注冊對質量控制要求極為嚴格。取得了注冊證書，可謂已具備了生產合格產品的質量控制能力；獲取生產許可證，可謂已具備生產、檢驗和質量管理能力；取得了藥品GMP認證證書和（或）質量體系認證證書，可謂管理體系已能夠為生產合格產品提供保障。建立質量管理體系旨在于最大限度地降低藥品生產過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，確保持續穩定地生產出符合預定用途和注冊要求的產品。質量管理負責人應確保原輔料、包裝材料、中間產品、待包裝產品和成品符合經注冊批準的要求和質量標準。然而能否做到持續穩定地符合，則取決于生產者的責任心和對法規、規范、體系文件的執行力度。

4.5 質量管理體系認證應為質量控制提供保障

目前各類認證頗多，在制藥行業實施藥品生產質量管理規范認證管理，輔料生產則執行藥用輔料生產質量管理規范。同時，多數企業還通過了ISO 9001等質量管理體系認證。企業也常將此信息用于對外宣傳，以期表明其具備一定管理水平。而在實際運作中卻仍然出現采購、使用不符合要求的原料，仍然將不合格品投入市場。企業自愿申請質量體系認證，意在依此來提高信譽度和市場競爭力。譽是他人對人和事的評價結果；信是自我兌現承諾的表現結果。生產者若不能自動自發地運用內部審核、管理評審等自我改進機制如實地審核、評估質量體系的有效性，而僅被動地應付各種審核、檢查，則難以建立可持續改進的質量體系，更難以獲得有效運行的效果。應將質量認證的重點放在如何應用質量體系管理保障產品質量控制上來。

4.6 查處結果及分析

鉻超標藥用膠囊問題反映出部分藥品生產企業質量管理薄弱，尤其體現在原輔料及成品檢驗方面[14]。我國相關法規對藥用輔料、藥品的要求比較完善，生產企業“按照藥用要求去生產，安全是有保障的”[1]，而恰恰是這些企業沒有遵守質量管理規范。企業應嚴格執行規范，堅持誠實守信，禁止任何虛假、欺騙行為的規定。猶如亞倫·庫克爾所言“檢測很重要，監管也很重要。但最重要的還是行業本身的安全意識”[15]。必須樹立生產者是產品質量第一負責人的理念，有效地執行質量體系文件，確保產品持續穩定地符合質量要求。

綜上所述，規范對質量體系的要求全面，職責明確，對原料的檢驗及供應商評價要求完善。生產企業也取得了產品注冊證、生產許可證、質量認證證書。足以說明生產單位在申報注冊時，具備生產和質量控制能力。而現實中明膠—空心膠囊—膠囊制劑生產鏈中卻連續出現采用違法原料生產明膠、空心膠囊、膠囊制劑的現象[16-17]，連續出現不能有效控制質量的現象。最高管理者應本著對質量負責的態度，不斷強化質量管理意識，持續改進質量管理體系；加強對質量管理人員的專業技能的培養。其次，堅持實施定期對供應商質量評價和再評價制度，對供應商的生產能力、檢驗能力以及質量控制實施情況進行審核和評估；嚴格按照中國藥典以及相關質量標準要求實施進貨檢驗。中國藥典凡例十四條規定：所有藥品的生產工藝應經驗證，并經國務院藥品監管理部門批準，生產過程均應符合藥品生產質量管理規范的要求。應從原材料進貨開始有效實施質量控制，將質量控制貫穿于產品實現的全過程中。企業管理自然離不開經濟效益的管理，囿于認識的局限，本文沒有討論價格因素、罰、明膠生產基礎原料資源有限性等問題。毋庸置疑藥物的有效性和安全性是必須考慮的第一要素。應合理看待生產的社會效益與經濟效益。

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[14] 國家食品藥品監督管理局.關于加強膠囊制劑藥品及相關產品質量管理工作的通知[BD/OL].國食藥監電[2012]18號，2012.http：//www.sfda.gov.cn/WS01/CL0844/71278.html.

[15] 中國醫藥包裝協會.美國膠囊生產監管極其嚴格制藥商不敢不嚴把關[BD/OL]2012.http：//www.cnppa.org/ Item/Show.asp？m=1d=1346.

[16] 國家食品藥品監督管理局.關于暫停銷售使用媒體曝光的13個鉻超標產品的通知[BD/OL].食藥監電[2012]5號.2012.http：//www.sfda.gov.cn/WS01/CL0844/70817.html.

[17] 王艷琴.重重標準為何擋不住“毒膠囊”[J].中國標準導報，2012，175（5）：6.

（收稿日期：2012-09-13）