新型神經(jīng)調(diào)節(jié)肽在心血管疾病的研究進(jìn)展

[摘要] 近年來新型神經(jīng)調(diào)節(jié)肽BNP/NT-proBNP和Copeptin在心血管領(lǐng)域的應(yīng)用，為臨床醫(yī)生提供了更為快速準(zhǔn)確的手段，以及早了解心臟功能，對不同類型冠心病進(jìn)行危險(xiǎn)分層，從而做到早期干預(yù)、及時治療，最大限度的降低心血管疾病的發(fā)病率和死亡率，并可對冠心病的疾病變化進(jìn)行隨訪監(jiān)測，評估其預(yù)后。本文就其生物學(xué)特性、與心力衰竭及冠心病的研究進(jìn)展作一綜述。

[關(guān)鍵詞] 腦鈉肽；腦鈉肽前體；和肽素；心力衰竭；冠心病

[中圖分類號] R54 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 2095-0616（2013）01-57-03

人體的心血管系統(tǒng)不僅是一個泵系統(tǒng)，還是一個內(nèi)分泌系統(tǒng)。它受到很多種神經(jīng)和體液因子的調(diào)節(jié)，從而維持著平衡狀態(tài)。特別是神經(jīng)調(diào)節(jié)肽類，它們在體內(nèi)的細(xì)微變化可以是某種疾病的“預(yù)報(bào)器”，也可以是疾病進(jìn)展的“監(jiān)測儀”。近年來，腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）/腦鈉肽前體（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）及和肽素（C-terminal portion of pro-vasopressin，Copeptin）作為心血管疾病新型神經(jīng)調(diào)節(jié)肽的研究逐步深入，目前認(rèn)為它們對心臟疾病的診斷、預(yù)后等均具有重要價值和臨床意義。本文就BNP/NT-proBNP和Copeptin在心血管疾病研究領(lǐng)域中的臨床價值進(jìn)行綜述。

1 BNP/NT-proBNP的生物學(xué)特性

自1988年日本學(xué)者在豬腦中分離得到一種具有強(qiáng)力的利鈉、利尿、擴(kuò)血管和降壓作用的多肽，命名為腦鈉肽或鈉尿肽（BNP）以來，醫(yī)學(xué)界對它的研究就從未停止過。鈉尿肽（Natriuretic peptide，NP）包括A型鈉尿肽（ANP）、B型鈉尿肽（BNP）、C型鈉尿肽（CNP）等，是一組由心臟分泌的內(nèi)源性肽家族，具有利鈉、利尿作用，又稱利鈉多肽或心鈉素。BNP是具有生理活性的含有32個氨基酸的C端多肽，是由含有108個氨基酸的前BNP（proBNP）分泌入血后經(jīng)內(nèi)切酶furin降解而來，與此同時，proBNP降解出含有76個氨基酸的無活性代謝產(chǎn)物NT-proBNP，BNP和NT-proBNP以1︰1的比例通過冠狀靜脈竇釋放進(jìn)入入血循環(huán)。NT-proBNP是直鏈結(jié)構(gòu)且分子鏈較長，腎小球?yàn)V過是其清除的唯一途徑，由于清除較慢，故其檢測水平受腎功能的影響較大。NT-proBNP的半衰期為120 min，而BNP的體內(nèi)半衰期僅為22 min，其血漿濃度約為BNP的15～20倍。NT-proBNP與BNP雖同屬利鈉肽家族，有著相同的生物學(xué)來源，但生物學(xué)效應(yīng)和臨床意義不完全相同。NT-proBNP受體位改變、日常活動及藥物影響很小，半衰期長，反映體內(nèi)鈉尿肽的真實(shí)水平，故更有利于臨床檢驗(yàn)。近年來，NT-proBNP作為臨床診斷的輔助檢測項(xiàng)目越來越得到國內(nèi)外臨床和實(shí)驗(yàn)室的廣泛重視。NT-proBNP的檢測數(shù)據(jù)與NYHA分級具有對應(yīng)的關(guān)系，但各級別間的區(qū)分?jǐn)?shù)值并不明顯。女性血漿中的NT-proBNP濃度要比男性的高，且隨著年齡的增長血漿中濃度會明顯升高。

2 BNP/NT-proBNP與心力衰竭的研究

目前的研究普遍認(rèn)為BNP/NT-proBNP是心功能紊亂最敏感和最特異的指標(biāo)，可以作為心力衰竭診斷和預(yù)后的檢測標(biāo)記物。在鑒別是否是心力衰竭引起的急性呼吸困難方面，NT-proBNP有著診斷的最佳截點(diǎn)（按年齡分層），當(dāng)小于50歲時，最佳截點(diǎn)是450 pg/mL，當(dāng)年齡在50～75歲時，最佳截點(diǎn)是900 pg/mL；而300 pg/mL可以認(rèn)為是非年齡依賴的排除截點(diǎn)。對療效的評估上，認(rèn)為治療后NT-proBNP下降30%以上，考慮預(yù)后較好。若無治療前數(shù)據(jù)，則<4 000 pg/mL是預(yù)后改善的指標(biāo)。對慢性心力衰竭，認(rèn)為診斷截點(diǎn)：NT-proBNP>2 000 pg/mL十分可能；排除截點(diǎn)：NT-proBNP<400 pg/mL可能性甚小，而治療監(jiān)測情況尚無定論[1]。

3 NT-proBNP與冠心病的研究

對冠心病患者來說，血漿NT-proBNP對心功能不全的評估價值已經(jīng)得到肯定。研究表明，心肌缺血和壞死同樣引起血漿NT-proBNP水平升高，且與冠狀動脈病變的嚴(yán)重程度、心梗面積及心功能相關(guān)[2]。Asada等[3]研究發(fā)現(xiàn)，多巴胺誘發(fā)患者心肌缺血后血漿NT-proBNP水平明顯升高。冠心病患者心絞痛發(fā)作早期，血漿NT-proBNP水平即已升高。心肌缺血所致的缺氧亦可引起NT-proBNP水平的升高。均表明缺血是血漿NT-proBNP水平釋放的啟動因子。血漿NT-proBNP水平增高的程度與梗死面積呈正相關(guān)，病變支數(shù)越多，心肌缺血越嚴(yán)重，血漿NT-proBNP水平也越高。因此，血漿NT-proBNP水平將有助于冠心病患者的危險(xiǎn)分層，一定程度上指導(dǎo)臨床醫(yī)生選擇合適的治療方案及手術(shù)時機(jī)。

4 Copeptin的生物學(xué)特性

精氨酸加壓素（AVP）是1895年首次發(fā)現(xiàn)，1898年Howen命名，后因研究發(fā)現(xiàn)其主要生理作用是抗利尿，故又被稱為抗利尿激素（ADH）。它通過其受體V1a、V1b和V2的介導(dǎo)可促進(jìn)具有收縮血管、升壓、抗利尿及參與應(yīng)激反應(yīng)等調(diào)節(jié)作用，但因其血漿半衰期僅有10～30 min，循環(huán)中90%以上的AVP與血小板結(jié)合，儲存在-20℃也很不穩(wěn)定，并且相對分子量小，檢測較困難，因此臨床不做常規(guī)檢測。研究表明，加壓素原包括三個部分的活性片段，AVP、Copeptin和神經(jīng)垂體素運(yùn)載蛋白Ⅱ（Neurophysin Ⅱ）。Copeptin是1972年Holwerda首次發(fā)現(xiàn)的精氨酸加壓素原C末端的一部分，含39個氨基酸糖肽，與AVP由神經(jīng)垂體等摩爾釋放于血液，分子量約為5000。Morgenthalerdr等[4]對359名健康個體檢測Copeptin，其中97.5%的個體都可以測得，平均值為4.2 pmol/L（范圍在1～13.8 pmol/L，95%可信區(qū)間在4.0～4.4 pmol/L），男性高于女性，與年齡無顯著相關(guān)性，但隨著不同個體的生理?xiàng)l件有一定波動，如禁食時會上升至正常值高限，大量飲水后則下降至正常低限。總之，Copeptin具有體內(nèi)穩(wěn)定、便于檢測的優(yōu)勢，可以作為AVP參與心血管神經(jīng)體液調(diào)節(jié)的間接指標(biāo)，故受到廣泛關(guān)注。Copeptin通過放射免疫測定法可簡便迅速測得，敏感度高，最低檢測范圍是1.7 pmol/L，3 h左右即可測得結(jié)果，體外穩(wěn)定性好，所需標(biāo)本量少，僅需50 μL的血清或血漿，而AVP的檢測需1 mL以上的血漿，且室溫下Copeptin在血清或血漿中的穩(wěn)定性可達(dá)7 d以上，EDTA、肝素、枸櫞酸的血漿中保存于4℃下達(dá)14 d。Copeptin的功能目前研究多認(rèn)為它在AVP的成熟、轉(zhuǎn)運(yùn)及細(xì)胞內(nèi)加工等方面起作用。有研究表明，Copeptin可校正AVP前體的錯誤結(jié)構(gòu)，輔助錯誤折疊的單體重新折疊，以保證其穩(wěn)定的生物學(xué)效應(yīng)（Barat等，2004）。

5 Copeptin與心力衰竭的關(guān)系

當(dāng)神經(jīng)內(nèi)分泌持續(xù)激活時，升高的神經(jīng)調(diào)節(jié)肽對心肌會造成很大損傷，使心肌細(xì)胞肥厚、啟動凋亡程序，發(fā)生心肌纖維化及心室重構(gòu)。Gegenhuber等[5]對137例急性心衰患者進(jìn)行1年的隨訪，認(rèn)為Copeptin和BNP在心衰患者預(yù)后判斷方面有相似之處。Neuhold等[6]觀察了789例心功能由Ⅰ級發(fā)展至Ⅳ級的心衰患者血漿Copeptin、BNP及NT-proBNP的水平變化情況，在1年隨訪后發(fā)現(xiàn)，Copeptin是心功能Ⅱ和Ⅲ級患者病死率預(yù)測的最強(qiáng)因子。對于Ⅳ級心力衰竭患者Copeptin提供附加預(yù)測價值，BNP對死亡的預(yù)測意義更大。Stoiser等[7]通過檢測268例早期心衰患者Copeptin和BNP，年齡及腎功能，經(jīng)多變量分析表明Copeptin和年齡是心衰的獨(dú)立預(yù)測因素，其對終末事件的預(yù)警意義甚至優(yōu)于BNP。對于心肌梗死后心力衰竭的患者，預(yù)測未來發(fā)生心衰的幾率對指導(dǎo)臨床治療、改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后很重要。Khan等[8]的前瞻性單中心研究（LAMP）對980例AMI患者平均隨訪342 d，表明AMI后AVP系統(tǒng)被激活，Copeptin可以預(yù)測AMI的不良預(yù)后，尤其適用于同時伴有NT-proBNP升高者（≥900 pmol/L）。因此認(rèn)為，作為最有潛質(zhì)的心臟標(biāo)記物之一，Copeptin與心肌梗死后左室容積和心室重構(gòu)密切相關(guān)，是心肌梗死后患者心力衰竭的一個強(qiáng)有力的指標(biāo)，其預(yù)測遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)于BNP和NT-proBNP（Kelly等，2008），然而BNP和NT-proBNP對AMI危險(xiǎn)分層的價值仍然具有重要意義。因此，在有心力衰竭癥狀的患者中，聯(lián)合檢測Copeptin和NT-proBNP水平有助于對心力衰竭患者預(yù)后的判斷[9-10]。

6 Copeptin與冠心病的關(guān)系

目前對血漿Copeptin與心肌缺血關(guān)系的研究還未明確。研究發(fā)現(xiàn)，冠心病患者血液中Copeptin濃度顯著比正常對照組高，提示二者相關(guān)。也有證據(jù)表明，Copeptin在急性心梗患者行PCI術(shù)后立即升高，支持Copeptin與心肌缺血有關(guān)（Tolg等2006）。然而，Staub等通過SPECT測量253例可能有心肌缺血的患者其運(yùn)動后Copeptin在血漿中的濃度，發(fā)現(xiàn)其比正常情況下升高3倍，且與心肌缺血無關(guān)，因此認(rèn)為Copeptin對活動后的缺血可能沒有意義[11-12]。

目前診斷急性心肌梗死依據(jù)臨床癥狀、心電圖改變及心肌損傷標(biāo)志物增高，但臨床上約25%的AMI患者早期無典型癥狀，30%的患者缺乏心電圖改變證據(jù)，這時心肌標(biāo)志物就要發(fā)揮關(guān)鍵作用了。血漿Copeptin作為內(nèi)源性應(yīng)激標(biāo)記物，在急性冠脈事件發(fā)生初始即有顯著升高，因此其可能成為急性心肌梗死排除和診斷的標(biāo)志物之一。在LAMP研究中，通過對980例心肌梗死患者隨訪342 d，發(fā)現(xiàn)血漿Copeptin在心肌梗死后1～2 d開始升高，3～5 d達(dá)平臺期，其平均水平在死亡者與幸存者分別是18.5 pmol/L和6.5 pmol/L，以血漿NT-proBNP進(jìn)行危險(xiǎn)分層，疊加兩種標(biāo)記物可提供更多預(yù)測信息，提示血漿Copeptin水平越高，預(yù)后越差（Khan，2007），表明Copeptin水平的升高對于心肌梗死患者有一定的預(yù)測價值。Reichlin等[13]的研究表明，在急性冠脈綜合征患者胸痛4 h內(nèi)，血漿Copeptin急劇升高，其聯(lián)合肌鈣蛋白T的診斷價值顯著高于單一肌鈣蛋白的診斷幾率（97%：86%）。同時認(rèn)為，胸痛患者若Copeptin水平不高（<14 pmol/L），cTnT≤0.01 μg/L，作為排陰診斷，敏感性可達(dá)98.8%，陰性預(yù)測值達(dá)99.7%，可以免去再次對cTnT的檢測。Keller等[14]的一項(xiàng)多中心研究也表明，對1 386例ACS患者于入院后3 h、6 h檢測Copeptin、cTnT、CK-MB及cTnI水平，發(fā)現(xiàn)胸痛早期聯(lián)合檢測Copeptin和cTnT對急性心梗的陰性預(yù)測價值可達(dá)92.4%。LAMPII研究表明，Copeptin是急性非ST段抬高型心梗患者發(fā)生不良事件的獨(dú)立預(yù)測因子。高水平的Copeptin提示預(yù)后不佳，與Grace評分的聯(lián)合評判能更準(zhǔn)確地識別高危人群。Dieplinger等[15]研究表明加壓素系統(tǒng)在冠心病患者激活，在行PTCA或支架植入術(shù)后Copeptin水平顯著上升。國內(nèi)學(xué)者研究表明，急性冠脈綜合征患者Copeptin水平高于冠狀動脈造影正常者，且急性心肌梗死組病患者Copeptin水平較不穩(wěn)定型心絞痛組升高，但ST段抬高型和非ST段抬高型心肌梗死組患者的Copeptin水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。經(jīng)冠狀動脈造影顯示，雙支病變和三支病變組較單支病變組Copeptin水平升高，雙支病變和三支病變組間比較無顯著差異，均提示Copeptin水平與冠脈血管病變支數(shù)正相關(guān)，在一定程度上可以反映冠脈血管的病變程度，因此為急性冠脈綜合征患者行危險(xiǎn)分層、預(yù)后判斷提供有力依據(jù)。

總之BNP/NT-proBNP和Copeptin作為近年研究熱點(diǎn)，既是診斷參數(shù)，又是生化標(biāo)記物，在臨床實(shí)踐中，對臨床醫(yī)生有著很好的指導(dǎo)、預(yù)測價值，對疾病的認(rèn)識、判斷都起到積極的作用，在未來研究領(lǐng)域有著廣闊的應(yīng)用前景。

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（收稿日期：2012-12-13）