帕金森病并發抑郁的研究進展

張獻文 曾文雙（綜述） 鄧遠飛（審校）

帕金森病（Parkinson＇s disease PD）是一種以靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢步態異常等運動功能障礙為主要表現的神經系統變性疾病。除了運動功能障礙，大多數帕金森病患者都容易合并抑郁、情感淡漠、焦慮、認知功能障礙等非運動癥狀。抑郁癥狀可出現在帕金森病早期，甚至先于運動障礙出現，并伴隨整個病程。目前無論是患者還是臨床醫生對帕金森病合并抑郁（DPD）的重視程度都不足，漏診率很高。本研究將從帕金森病并發抑郁的流行病學、發病機制、臨床表現、評價工具以及藥物治療等方面進行綜述。

1 帕金森病并發抑郁流行的病學

由于病例來源、樣本構成、所涉及的抑郁類型及抑郁評價量表的不同，有報道的DPD 發病率從2.7%～90%不等，女性PD 患者更容易并發抑郁。Reijnders等對1965～2006年關于DPD 患病率的104 篇文獻進行系統性研究發現，DPD發病率為50%，其中重度抑郁、輕度抑郁和惡劣心境所占的比例分別為17%、22%和13%［1］。2010年德國一項大樣本研究得出超過70%的帕金森病患者至少合并一種精神癥狀，而抑郁的發病率為23.8%［2］。

2 帕金森病并發抑郁的發病機制

早期研究認為DPD 是一種繼發于運動障礙的心因性反應，是患者因軀體疾病導致社會功能減退和社會地位下降所產生的情感障礙。但近年來研究發現，DPD 的病理生理過程與運動癥狀的病理生理過程并不平行，患者抑郁的嚴重程度跟黑質紋狀體神經元變性、額葉紋狀體環路功能失效和多巴胺的缺失程度相關。另外，對比運動功能損害程度相同的其他肌張力障礙疾病及關節炎、糖尿病等病患者，PD 患者更容易出現抑郁癥狀。也有學者將DPD 患者與非抑郁PD 患者大腦某些區域進行比較發現，DPD 患者多巴胺能神經元及去甲腎上腺素能神經元缺失更為明顯。因此，目前主流意見認為DPD 發病基礎主要是中樞神經系統的器質性改變。

DPD 具體發病機制尚不明確，從神經生化方面解釋，DPD 患者腦內多巴胺及非多巴胺系統神經遞質—5－羥色胺、去甲腎上腺素、膽堿系統均出現紊亂。DPD 的發生可能與額葉－紋狀體多巴胺能神經元缺失導致額葉－紋狀體通路多巴胺耗竭、額葉眶面皮質及腦干中縫核5羥色胺能神經元減少、藍斑內去甲腎上腺素能神經元的缺失以及藍斑－邊緣葉－中腦通路上多巴胺耗竭有關。Zgaljardic等發現去甲腎上腺素的耗竭可導致注意力集中的過程擾亂而引發注意力集中困難，中腦邊緣系統或中腦皮質系統多巴胺的缺乏可導致“疲乏”、“淡漠”［3］。DPD 患者腦脊液中5－HT 的代謝產物5－羥吲哚乙酸、DA 的代謝產物高香草酸和NE 的代謝產物3－甲氧基4－羥基苯乙二醇均減少，其中5－羥吲哚乙酸的減少對比非抑郁的PD 患者具有統計學意義［3］。這提示PD 患者的抑郁癥狀可能與5－HT 及NE 的減少有關。然而2011 年Strecker等研究發現早期DPD 患者腦內5－HT 降低并不明顯，這是否提示DPD 與5－HT 并不存在正相關還有待更多研究［4］。近期有學者提出DPD 患者額葉皮質煙堿受體的減少似乎與患者抑郁程度有關［5］，但這一觀點及證據還處于初級階段。

關于DPD 患者受累的部位，目前認為PD 患者殼核多巴胺缺失主要影響患者運動功能，尾狀核多巴胺缺失影響認知，而紋狀體腹側和中腦－額葉皮質通路的損害則對情感影響較大［6］。有學者通過正電子發射計算機斷層掃描（PET）發現，DPD 患者的尾狀核、眶額葉前部、前額葉內側及扣帶回代謝減低，證實DPD 與原發性抑郁癥的受累區域有相同或相似之處，且兩者均存在紋狀體DA 代謝低下和黑質－紋狀體的形態學異常，這為DPD 與原發性抑郁癥的共病研究提供影像學基礎［7］。還有研究表明DPD 與非抑郁DP患者在右側扣帶回前部皮質、島回及左側額中葉、角回有相同的灰質缺失，但DPD 在右側額葉下方、扣帶回前部、眶額皮層下方等處的白質損傷較重，且抑郁的嚴重程度跟右側眶額皮層下方白質損傷密切相關［8］。還有學者發現PD 患者抑郁程度與腦細胞功能受損關系密切，DPD 患者腦干聽覺誘發電位（BAEP）表現為主波潛伏期和波間期延長，提示腦干腦細胞功能受損，而腦電地形圖（BEAM）表現為雙側額葉、頂葉和中央區θ、δ相對功率顯著增加，這說明DPD 患者多有雙側額葉、頂葉和中央區腦細胞功能損害［9］。

3 帕金森病并發抑郁的臨床特點

43%的患者在運動癥狀發生之前就出現了抑郁，而在臨床確診PD 時約9.2%的患者已經伴發抑郁［10］。甚至有學者把以抑郁為首發表現的PD 分類為PD 的一個亞型，但這種分類尚需要更多的論據［11］。DPD 的發生時間常呈雙峰，最高峰常出現在PD 的早期或進展期。PD 運動癥狀的波動是由于患者血藥濃度的波動而導致。同樣，血藥濃度的波動對患者情感的變化也有很大影響。血藥濃度低時患者常合并較明顯的抑郁和焦慮。焦慮被認為是“關期”最常見的情感并發癥，與運動障礙的嚴重程度呈正相關；另一方面，當血藥濃度高時也可能出現類似躁狂的癥狀［12］。由此可知，“關期”患者抑郁癥狀常較嚴重，且伴有焦慮，而“開期”抑郁癥狀減輕甚至消失。

大多數DPD 患者是輕至中度的抑郁，其癥狀與原發性抑郁癥狀有所不同，常見的DPD 癥狀有淡漠、反應減慢、注意力缺乏、快感減少、焦慮及易激惹，而晨起煩躁、自罪、失敗感較少出現。雖然DPD 患者常會出現自殺念頭，但實行自殺行為的患者非常少，但有報道稱深部腦刺激術后的患者由于撤藥或減藥過快的原因可能會出現自殺行為［13］。

4 帕金森病并發抑郁的診斷

DPD 診斷目前仍然沒有統一標準，美國國立衛生研究院 在2006 年 對DSM－IV 作 了 若 干 修 改［14］，將 其 作 為DPD的臨時診斷標準：（1）使用納入診斷途徑來進行癥狀評估：僅評估和計數抑郁癥狀，而不管其是否與PD 相關；（2）當診斷亞臨床或輕度抑郁時，不把興趣減退作為核心癥狀診斷標準；（3）對于有運動癥狀波動的患者，要在PD 開期進行評估；（4）對有認知功能障礙的患者進行評估時，可有看護人協助。這一標準對診斷DPD 的敏感性高，但是特異性不強。因為DPD 的一些癥狀常常與PD 的運動及其他非運動性癥狀混淆。在疾病早期患者除了出現肌肉僵硬，運動功能減退和疼痛之外，還容易出現疲勞，運動減慢和興趣減退等可以用抑郁癥來解釋的癥狀。帕金森患者多可以合并認知功能損害，甚至癡呆，這也是DPD 診斷難度增加的因素，因為快感減退和易激惹也可以是認知功能減退導致的。

除了臨床診斷標準，一些用于評價抑郁癥狀的量表也有助于DPD 的診斷。Beck抑郁量表（BDI）是目前篩選和診斷DPD 最敏感的工具，同時也可用此量表觀察患者抑郁程度的變化及藥物治療的效果［15］。WHO－5也可作為篩選工具，但它對DPD 患者評價的準確度還有待進一步驗證。漢密爾頓抑郁量表（HAMD）也有一定的適用性，但它容易把抑郁和運動障礙混淆。老年抑郁量表（GDS）可作為篩選及診斷工具，但不適用于觀察病情嚴重程度及治療效果。

此外，有研究表明MRI彌散張量成像（diffusion tensor imaging DTI）技術檢測DPD 患者扣帶回前部白質纖維束、雙側丘腦背中部等區域部分各向異性（fractional anisotropy，FA）值較非抑郁的PD 患者明顯降低［16，17］，這似乎可以為DPD 患者提供早期無創性診斷。但目前此類研究較少，尚需要更多的臨床與影像學研究進一步明確。

5 帕金森病并發抑郁的藥物治療

對于DPD 的治療，學者普遍認為多巴胺替代療法不僅對PD 患者的運動障礙有改善，對DPD 也有治療作用。此外，多巴胺受體激動劑普拉克索對DPD 有很好的療效。12周隨機雙盲、安慰劑對照試驗表明，對296例輕至中、長期堅持抗帕金森病治療、沒有運動癥狀的波動且伴有抑郁癥狀的患者進行研究，相較于安慰劑，普拉克索能明顯改善BDI值。同時研究者也提供了路徑分析，表明抑郁癥狀的改善與運動功能的改善無關［18］。

傳統的抗抑郁藥治療效果有限。德國臨床指南建議，重度DPD 患者可通過抗抑郁治療獲得改善，但對輕度或心境惡劣的患者效果不明顯。一些研究提示三環抗抑郁藥去甲替林對DPD 有效，但選擇性5－羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）則對DPD 效果不佳［19］。也有報道稱西酞普蘭與去甲丙咪嗪對DPD 有效［20］。有抗膽堿作用的抗抑郁藥用于DPD 時需特別謹慎，因為長期使用該類藥物可加劇患者認知功能的損害。

6 小 結

抑郁癥狀在帕金森病患者中非常常見，且對患者的生活質量影響巨大。并發抑郁癥狀的帕金森病患者主觀感覺十分痛苦，因此加強對DPD 患者抑郁癥狀的早期診斷，及時的干預治療非常必要。從目前的研究來看，診斷上BECK 抑郁量表及WHO－5可以幫助篩選DPD 患者，治療上多巴胺替代療法為最佳方法，普拉克索也能明顯減輕患者抑郁程度，傳統抗抑郁藥效果欠佳，去甲替林似乎有效。DPD 的發病機制、影響因素仍不十分明晰，此外，一些可用于DPD 早期診斷的無創性方法如使用DTI研究DPD 患者還需要更多的研究證實。

1 Reijnders JS，Ehrt U，Weber WE，et al.A systematic review of prevalence studies of depression in Parkinson＇s disease.Mov Disord，2008，23（2）：183–189.

2 Oliver Riedel，Jens Klotsche，Annika Spottke，et al.Frequency of dementia，depression，and other neuropsychiatric symptoms in 1449 outpatients with parkinson＇s disease.J Neurol，2010，257（7）：1073–1082.

3 Zgaljardic DJ，Foldi NS，Borod JC.Cognitive and behavioral dysfunction in Parkinson＇s disease neurochemical and clinicopathological contributions.J Neural Transm，2004，111（10－11）：1287－1301.

4 Strecker K，Wegner F，Hesse S，et al.Preserved serotonin transporter binding in de novo Parkinson＇s disease：negative correlation with the dopamine transporter.J Neurol，2011，258（1）：19－26.

5 Meyer PM，Strecker K， Kendziorra K， et al. Reduced alpha4beta2＊－nicotinic acetylcholine receptor binding and its relationship to mild cognitive and depressive symptoms in Parkinson disease.Arch Gen Psychiatry，2009，66（8）：866－877.

6 Carbon M，Ma Y，Barnes A，et al.Caudate nucleus：influence of dopaminergic input on sequence learning and brain activation inParkinsonism.NeuroImage，2004，21（4）：1384－1390.

7 Weintraub D，Newberg AB，Cary MS，et al.Striatal dopamine transporter imaging correlates with anxiety and depression symptoms in Parkinson＇s disease.J Nucl Med，2005，46（2）：227－232.

8 Kostic VS，Agosta F，Petrovic I，et al.Regional patterns of brain tissue loss associated with depression in Parkinson disease.AJNR Am J Neuroradiol，2010，31（10）：1861－1866.

9 李 飛，谷德祥，李燕君，等.帕金森病患者抑郁與腦功能相關研究.Nervous Diseases and Mental Hydiene，2002，2（5）：280－282.

10 Chaudhuri KR，Healy DG，Schapira A.Non－motor symptoms of Parkinson＇s disease：diagnosis and management.Lancet Neurol，2006，5（3）：235－245.

11 Mitsutoshi Yamamoto.Depression in Parkinson＇s disease：its prevalence，diagnosis，and neurochemical background.J Neurol，2001，248（Suppl 3）：III／5 III／11.

12 Witjas T，Kaphan E，Azulay JP，et al.Nonmotor fluctuations in Parkinson＇s disease：frequent and disabling.Neurology，2002，59（3）：408－413.

13 Funkiewicz A，Ardouin C，Caputo E，et al.Long term effects of bilateral subthalamic nucleus stimulation on cognitive function，mood，and behaviour in Parkinson＇s disease.J Neuro Neurosurg Psychiatry，2004，75（6）：834.

14 Marsh L，McDonald WM，Cummings J，et al.Provisional diagnostic criteria for depression in Parkinson＇s disease：report of an NINDS／NIMH Work Group.Mov Disord，2006 feb，21（2）：148－158.

15 Schwarz J，Odin P， Buhmann C， et al. Depression in Parkinson＇s disease.J Neurol，2011，258（Suppl 2）：S336－S338.

16 Hideaki Matsui，Kazuto Nishinaka，Masaya Oda，et al.Depression in parkinson＇s disease：diffusion tensor imaging study.J Neurol，2007，254（9）：1170－1173.

17 Li W，Liu J，Skidmore F，et al.White Matter Microstructure Changes in the Thalamus in Parkinson Disease with Depression：A Diffusion Tensor MR Imaging Study.AJNR Am J Neuroradiol，2010，31（10）：1861－1866.

18 Barone P，Poewe W，Albrecht S，et al.Pramipexole for the treatment of depressive symptoms in patients with Parkinson＇s disease：a randomised，double－blind，placebo－controlled trial.Lancet Neurol，2010，9（6）：573－580.

19 Menza M，Dobkin RD，Marin H，et al.A controlled trial of antidepressants in patients with Parkinson disease and depression.Neurology，2009，72（10）：886－892.

20 Devos D，Dujardin K，Poirot I，et al.Comparison of desipramine and citalopram treatments for depression in Parkinson＇s disease：a double－blind，randomized，placebo－controlled study.Mov Disord，2008，23（6）：850－857.