維生素D與腦卒中的相關研究進展

丁思文 梁慶成 吳 云

維生素D 作為一種有神經活性的類固醇激素，除了傳統的預防骨質疏松以及對鈣代謝的作用外，越來越多的研究表明，維生素D 缺乏和心血管疾病、腎臟疾病以及感染等疾病有密切關聯。其代謝和腦部疾病的研究也成為熱點。有大量研究提示低維生素D 水平既提高腦卒中的發病率也增加腦卒中患者不良預后的發生率。

腦血管病以其高發病率和病死率成為威脅人類健康的最重要疾病之一。因此治療以及預防腦卒中以期降低其發病率、病死率、致殘率，并且降低醫療的費用已經成為醫療界一個重大的目標。腦血管病在發病率上表現出明顯的南北差異，傳統觀點注重溫度因素在其中起的重要作用，但不能忽略的是高緯度所造成的日照時間和紫外線水平的不同本身就是維生素D缺乏的高危因素，因此這兩者之間是否有一定關聯呢。現將維生素D與腦卒中的相關研究做一綜述。

1 維生素D 的代謝和維生素D 受體

維生素D 是一組脂溶性類固醇衍生物。在體內羥基化后成為能夠通過基因組以及非基因組途徑調節體內多種代謝的類固醇激素。

研究人員發現維生素D 受體（VDR）在神經元以及膠質細胞上均有表達，VDR 是類固醇激素轉錄調節因子超家族中的一員。1，25（OH）2D3與VDR 異二聚物結合后形成受體復合物（RXR），隨后和被稱為維生素D 作用元件的基因序列相結合影響基因轉錄。除了上述方式外，維生素D 還可以通過膜介導的快速結合類固醇受體MARRS發揮作用，MARRS受體被認為在一系列細胞進程中均起到作用，包括MHCI分子的組裝，DNA 的聚合，以及基因表達和分子伴侶的裝配等。在人體腦組織中1，25－（OH）2－D－MARRS結合位點的分布以及維生素D 缺乏后通過該種受體途徑所產生的結果還沒有闡明，有待進一步深入研究。腦缺血可以增加VDR 的表達以及1－α羥化酶的量，這些均提示維生素D 與腦卒中的關聯［1］。

2 維生素D 與腦血管病相關流行病學研究

大量流行病學研究顯示出低維生素D 水平與腦卒中的高發生率有密切關聯。Peter Br？ndum－Jacobsen等人對來自哥本哈根城市心臟研究的10170名一般人群受試者進行了21年的跟蹤隨訪，采集了其血漿中25－OH－D 的含量。并根據血漿中25－OH－D濃度的百分率和普遍應用于臨床的維生素D 含量分類標準進行了統計學分析。最終在這個大宗基于一般人群的前瞻性研究中，發現逐步增加的缺血性癥狀性腦卒中風險與逐步減少的血漿中維生素D 濃度的關系，和血漿中25－OH－D濃度處在50到100百分位的受試者相比，1到4百分位的受試者，在校正了年齡和性別的差異，患缺血性腦卒中的風險比率為1.88，對相應的多元變量（包括BMI，體力活動，吸煙，飲酒等）進行校正后，危險比率為1.82，根據血漿中維生素D 進行臨床分組，維生素D 嚴重缺乏和具有最佳維生素D 水平的個體進行比較，校正了年齡以及性別后危險比率為1.45，在校正了以上多元變量后相應的危險比率為1.36。血漿中25－OH－D和出血性卒中并沒有表現出相關性。這一結果也被其隨后闡述的Meta分析所驗證［2］。

Gotaro Kojima等人對夏威夷心臟項目的數據經行分析，該項目是一個基于夏威夷8006名日裔美國人群的前瞻性研究；在1965年～1968年對年齡在45～68歲的日裔美國人群進行的，并進行了34年的跟蹤隨訪，隨后通過營養師Ⅳ3.0的軟件對維生素D 的攝入量進行計算；將已經患有腦卒中的受試者排除在外，余下7385例患者在1999年完成了最終的隨訪，其后根據維生素D 的攝入量的四分位數經行分組，然后進行相應的分析；34 年的跟蹤隨訪顯示最終有960名受試者罹患腦卒中，在校正了年齡這一因素后攝入維生素D 量最低四分位和最高四分位的受試者相比較，處在低四分位組的受試者腦卒中的患病率明顯增高（所有類型的腦卒中分別為6.38和5.14；血栓栓塞性腦卒中分別為4.36和3.30）；應用回歸分析對年齡，總卡路里攝入、BMI、高血壓病、糖尿病、吸煙、血清膽固醇、酒精攝入等因素進行校正，應用攝入量最高人群做參考，維生素D 攝入量在最低四分位的受試者患腦卒中的危險率明顯增高（所有類型腦卒中的風險比為1.22，95%CI為1.01～1.47，P＝0.038；血栓栓塞性腦卒中的危險比為1.27，95%CI為1.01～1.59，P＝0.044）；在該項研究中并沒有發現維生素D 的攝入量和出血性腦卒中有關聯［3］。

相似的結果也被別其他一些流行病學報道所證實。例如Qi Sun等人進行的研究以及meta分析表明低維生素D水平與較高腦卒中發病率有關。相關危險率為1.52［3］。Rajiv Chowdhury等人對2011年10月到2012年1月間全世界69160名受試者血漿中25－OH－D 和Ca的水平做一分析。研究表明血漿中維生素D 含量最高的三成受試者和維生素D 含量低的三成受試者相比，其患腦血管病的危險性降低40%［4］。Buell等人2003年到2007年的一項研究中發現，在全部318名參與者中維生素D 缺乏和白質高信號量增加有關［5］。一系列流行病學結果均提示維生素D 缺乏和缺血性腦血管病的相關性。

3 維生素D 影響腦血管病的可能機制

目前維生素D 影響腦血管疾病的可能機制主要集中在與傳統的腦血管病危險因素的聯系上。除此之外維生素D參與神經元的保護，以及通過協助其他激素等作用機制影響腦血管病的發生也日益成為研究熱點。

3.1 高血壓病和代謝綜合癥 高血壓病作為腦卒中的最主要危險因素被認為和維生素D 的缺乏有一定聯系。許多臨床研究顯示了維生素D 的缺乏以及UV－B照射不足會導致血壓升高［6］。維生素D 能夠產生降低血壓的作用被認為主要是通過抑制RAAS系統，并且抑制甲狀旁腺功能減退等作用來實現的。一項包含148名女性受試者的隨機雙盲對照試驗顯示，補充維生素D 和鈣的混合物可以使血漿中25－OH－D的水平增加72%，并且使血漿中PTH 的水平下降17%。和單純補充鈣劑組相比較同時顯著降低了收縮壓以及心率［7］。Witham MD 等人的meta分析顯示單純維生素D 療法可以降低收縮壓達6.18 mmHg，舒張壓達2.56 mmHg［8］

除了高血壓病外，維生素D 缺乏也被認為和其他代謝綜合癥有聯系。Mohr 等人的研究顯示兒童時期維生素D的攝取以及UV－B 的照射和成人患1 型糖尿病成負相關性［9］。其病理生理學機制仍不明確，但有證據顯示維生素D可以增加調節性T 細胞，從而抵抗自身免疫性疾病。并且也有研究提示維生素D 缺乏會增加2型糖尿病的患病風險。雖然尚缺乏大宗非干預性研究，但是一些小型的隨機對照試驗表明補充維生素D 可以提高胰島素的敏感性，并且降低胰島素抵抗。除此之外，有證據顯示低維生素D 水平和高血脂異常發生率有關聯。補充維生素D 可以增加HDL 的量，降低甘油三酯的量。

3.2 動脈粥樣硬化和高凝狀態 關于25（OH）D 的水平和內膜的厚度的關系，各個數據并不完全一致［10］。維生素D缺乏被認為和血液循環中高濃MMP－9有關，而MMP－9調控血管壁的重建，并且在心血管患者中有顯著增高。有研究顯示在給予補充維生素D 后能降低68%MM－9的量［11］。缺血性卒中的最主要原因是栓塞以及血栓形成。動物實驗研究表明，維生素D 可能是通過抑制PAI－1 以和促凝血組織因子，以及上調血栓調節素來抑制血栓的形成。在前列腺癌患者中進行的研究表明，和安慰劑組相比，高濃度的1，25（OH）2D 明顯降低動靜脈血栓的形成。這一研究證明了維生素D 這一內分泌系統有抗血栓形成的作用［12］。這一結果和Jorde R 等人的一項研究結果相吻合，該研究顯示25（OH）D 的水平和血栓活性負相關［13］。

3.3 抗炎癥、抗氧化應激反應 Zittermann 和Schleithoff的研究顯示補充維生素D 降低炎性參數TNF－a并且能夠增加抗炎性因子IL－10［14］。因此，維生素D 缺乏可能會增加感染的幾率，從而啟動腦血管事件。除了炎癥反應外，氧化應激及氧超載普遍出現在腦血管病的病理過程中，大腦中動脈短暫栓塞會導致HO－1的廣泛表達，HO－1其后進一步發揮抗氧化，抗感染的作用。這表明氧超載發生于其后的病理過程中。而維生素D 應用組和空白對照組相比顯著增加了HO－1的表達［15］。

3.4 繼發性甲狀旁腺功能亢進 維生素D 缺乏造成的低血鈣可以刺激PTH 的分泌而形成甲狀腺旁腺功能亢進。有研究表明PTH 升高和腦卒中有關［16］。因此可以假設維生素D 缺乏繼發的PTH 增加能增加腦血管事件的發生率。

3.5 維生素D 的神經保護機制 鼠類腦梗死模型中實驗前8d給予1，25（OH）2D3的大鼠在腦卒中面積上減少［17］。在相同的實驗中Wang發現應用1，25（OH）2D 治療可以增加GDNF的量（TGF－β1 家族中的一類）。Brewer的實驗顯示1，25（OH）2D 可以通過調節L型Ca2＋通道的表達來調節鈣離子外流［18］。這些表明維生素D 可以通過增加神經營養因子以及調節鈣離子的平衡來抵抗神經元變性。另外也有研究表明維生素D 在鼠類的周圍神經損傷的模型中起到了增加軸突的再生的作用。因此，可以認為通過血腦屏障的維生素D 的代謝，可以有一定的神經保護作用。

3.6 維生素D 可以協同P4產生神經保護作用 P4可以減少體外缺血性細胞的死亡，并且可以減小短暫性大腦中動脈栓塞模型的梗死體積，改善梗死后腦功能的儲備。最新的研究表明維生素D 可以協同P4 產生神經保護作用。Fahim Atif等人研究發現，在加入維生素D 后這兩種保護作用均被增強。維生素D 和P4混合組在短暫性大腦中動脈栓塞的模型中顯著增加了轉棒實驗，握力實驗、運動膠帶去除實驗的成績，使其成績分別提高了34%，36%，34%，67%［15］。在維生素D 和P4混合組中觀察到BDNF 其下游的p－Erk1／2的水平顯著高于單獨給予P4的量。因此，維生素D 協助P4的神經保護作用被認為是通過介導BDNF 來實現的，而Erk1／2可以誘導BCL－2等抗凋亡基因的表達。

除此之外尚有研究表明維生素D 缺乏和心肌梗死以及周圍血管病有一定關聯性，這些也從一個側面表現出維生素D和血管性疾病的關聯，并且提示其與腦血管病的密切聯系。

4 維生素D 與腦卒中治療及預后的研究

維生素D 水平能夠提示腦卒中的嚴重性，并且維生素D在腦卒中并發癥的預防中起著重要作用。Daubail等人應用NIH 腦卒中評分以及改良的RS評分（mRS）來衡量急性缺血性腦卒中的嚴重性以及早期的功能損傷，其結果顯示低維生素D 水平可以預測腦卒中以及其早期功能損傷的嚴重性［19］。

越來越多的證據顯示在腦卒中患者中足量的維生素D水平有益于神經肌肉的功能。和健康人群相比，腦卒中患者骨折的概率要高2～4倍，考慮到這一點，一些研究顯示攝入維生素D 可以減少跌倒率這一結果顯得更加有意義。因此，維生素D 在腦卒中患者的恢復期起到作用被凸顯了出來。

從另外的臨床角度來說，腦卒中患者認知損傷是一個很重要的議題。大宗的流行病學研究顯示老年人血漿25（OH）D 的水平和認知損傷有一定關聯［20］。并且除認知功能以外，也有研究表明維生素D 能減少腦卒中后抑郁的發生。雖然這些結果有待進一步研究，但是如果其有效性得到印證，那么腦卒中后患者將很大程度上獲益于此。

5 總結與展望

流行病學研究表明低水平維生素D 和缺血性腦血管病在發病、治療及預后等方面的關聯，但是也有學者提出低維生素D 水平可能只是受試者低戶外活動，營養狀態不佳的指標。因此，其與腦血管病的因果關系不甚明確。因此，大宗的臨床隨機對照試驗以確定其與腦血管疾病的因果關系，并且確定維生素D 在不同年齡組的高危人群中最佳及安全的劑量在未來的研究中是當務之急。由于其相對低廉的價格以及便利的給藥途徑，維生素D 如能應用于腦卒中的預防，甚至治療以及后續并發癥的防治上，將會起到事半功倍的效果。目前關于維生素D 與腦血管病的研究主要集中于歐美，關于亞洲人群的相關研究還比較少。由于人種以及膚色對血漿中維生素D 含量的差異以及由此引起的最佳劑量不同也使得我們應該著手研究亞洲人群最適維生素D 量的探索，以建立適合國人的標準。為維生素D 的臨床應用打下基礎。

1 Ridder DA，Bulashevska S，Chaitanya GV，et al.Discovery of transcriptional programs in cerebral ischemia by in silico promoter analysis.Brain Res，2009，1272：3－13.

2 Peter Br?ndum－Jacobsen，MD，B?rge G.Nordestgaard，MD，et al.25－Hydroxyvitamin D and Symptomatic Ischemic Stroke：An Original Study and Meta－Analysis.ANN NEUROL，2012.

3 Sun Q，Pan A，Hu FB，et al.25－hydroxyvitamin D levels and the risk of stroke：a prospective study and meta－analysis.Stroke，2012，43：1407－1477.

4 Rajiv Chowdhury，Sarah Stevens，Heather Ward，et al.Circulating vitamin D，calcium and risk of cerebrovascular disease：a systematic review and meta－analysis.Eur J Epidemiol，2012，27：581－591.

5 J.S.Buell，PhD，B.Dawson－Hughes，MD，T.M.Scott，PhD D.E.et al.25－Hydroxyvitamin D，dementia，and cerebrovascular pathology in elders receiving home services.Neurology，2010，74：18－26.

6 Pilz S，Tomaschitz A，Ritz E，et al.Vitamin D status and arterial hypertension：a systematic review.Nat Rev Cardiol，2009，6：621－630.

7 Pfeifer M，Begerow B，Minne HW，et al.Effects of a short－term vitamin D（3）and calcium supplementation on blood pressure and parathyroid hormone levels in elderly women.J Clin Endocrinol Metab，2001，86：1633－1637.

8 Witham MD，Nadir MA，Struthers AD.Effect of vitamin D on blood pressure：a systematic review and meta－analysis.J Hypertens，2009，27：1948－1954.

9 Mohr SB，Garland CF，Gorham ED，et al.The association between ultraviolet B irradiance，vitamin D status and incidence rates of type 1 diabetes in 51 regions worldwide.Diabetologia，2008，51：1391－1398.

10 Reis JP，von Mühlen D，Michos ED，et al.Serum vitamin D，parathyroid hormone levels，and carotid atherosclerosis.Atherosclerosis，2009，207：585－590.

11 Momiyama Y，Ohmori R，Tanaka N，et al.High plasma levels of matrix metalloproteinase－8 in patients with unstable angina.Atherosclerosis，2010，209：206－210.

12 Beer TM，Venner PM，Ryan CW，et al.High dose calcitriol may reduce thrombosis in cancer patients.Br J Haematol，2006，135：392－394.

13 Jorde R，Sneve M，Torjesen P，et al.Parameters of the thrombogram are associated with serum25－hydroxyvitamin D levels at baseline，but not affected during supplementation with vitamin D.Thromb Res，2010，125：e210，2－3.

14 Schleithoff SS，Zittermann A，Tenderich G，et al.Vitamin D supplementation improves cytokine profiles in patients with congestive heart failure：a double－blind，randomized，placebo－controlled trial.Am J Clin Nutr，2006，83：754－759.

15 Fahim Atif，Seema Yousuf，Iqbal Sayeed，et al.Combination treatment with progesterone and vitamin D hormone is more effective than monotherapy in ischemic stroke：The role of BDNF／TrkB／Erk1／2 signaling in neuroprotection.Neuropharmacology，2013，67：78－87.

16 Pilz S，Tomaschitz A，Drechsler C，et al.Parathyroid hormone level is associated with mortality and cardiovascular events in patients undergoing coronary angiography.Eur Heart J，2010，31：1591－1598.

17 Wang Y，Chiang YH，Su TP，et al.Vitamin D3 attenuates cortical infarction induced by middle cerebral arterial ligation in rats.Neuropharmacology，2000，39：873－80.

18 Brewer LD，Thibault V，Chen KC，et al.Vitamin D hormone confers neuroprotection in parallel with downregulation of L－type calcium channel expression in hippocampal neurons.J Neurosci，2001，21：98－108.

19 Daubaila B，Jacquina A，.Guillandb JC，et al.Serum 25－hydroxyvitamin D predicts severity and prognosis in stroke patients.European Journal of Neurology，2013，20：57－61.

20 姚海乾，梁慶成，吳 云，等.維生素D與認知功能障礙的研究進展.中華神經科雜志，2011，10：16－18.